Luca Gianaroli, MD
Direttore Scientifico , S.I.S.Me.R.
Categoria:
Cicli di IVF falliti
Durante questo evento, il Dr. Luca Gianaroli, Specialista in Ginecologia e Ostetricia e Direttore Scientifico di S.I.S.Me.R, ha affrontato il tema del fallimento di un tentativo di FIV, offrendo una guida sulle opzioni disponibili dopo un insuccesso nella fecondazione in vitro (FIV).
Questo sicuramente è un argomento interessante e di grande attualità perché colpisce una parte importante di pazienti. Il punto principale è in realtà che cosa si intende per fallimento di un ciclo di concepimento assistito di fecondazione in vitro. Il vero fallimento è nel momento in cui la tecnica finisce, quindi viene portata a termine fino in fondo, nel momento in cui il transfert viene eseguito e non c’è l’inizio della gravidanza. Questo è quello che noi possiamo considerare il vero fallimento.
Noi dobbiamo immaginare di avere una percentuale di successo intesa come figli da portarsi a casa del 70-75%, cioè il 70-75% delle nostre pazienti devono partorire entro tre trasferimenti di embrioni. Solo una volta che si sono ultimati tre trasferimenti di embrioni si può considerare quella coppia che fallisce all’interno di un gruppo minoritario di pazienti che necessita eventualmente di studi diversi. Il vero punto è che i gruppi di pazienti che noi abbiamo dovrebbero essere tutti considerati come gruppi indipendenti, cioè le varie patologie per cui le coppie afferiscono un programma di fertilizzazione in vitro sono patologie diverse indipendenti e che necessitano di un trattamento separato, di un trattamento indipendente, di un trattamento personalizzato, quindi noi non possiamo trattare con lo stesso protocollo una paziente di 30 anni che ha l’endometriosi e un’altra che sempre ne ha 30 di anni solo sulla base del fatto che hanno la stessa età ma la seconda magari è una donna che è
totalmente fertile e che si avvicina a questi programmi per aiutare il partner, il quale ha un problema di liquido seminato.
Così come non possiamo considerare che la stessa donna anche se ha 30 anni quella che in realtà ha un utero con delle patologie che riducono fortemente la possibilità di impianto di un embrione, anche se questo è un embrione potenzialmente valido. Tutto questo per dire fondamentalmente che noi abbiamo una serie di strumenti davanti a noi e questi strumenti vanno utilizzati a seconda della diagnosi che è stata fatta e a seconda delle capacità che il centro ha.
Prendiamo, ad esempio, una tra le patologie più note che sono quelle delle tube o dell’ovaia. Noi abbiamo cinque patologie, per esempio, un fattore tubarico, oppure possiamo avere delle patologie ovariche che non sono maligne, come, per esempio, cisti dermoidi o altre cisti e/o l’endometriosi. Abbiamo a nostra disposizione, in realtà, alcuni strumenti che sono la fertilizzazione in vitro, cicli di trattamento che prevedono il congelamento di tutti gli embrioni, la diagnosi preimpianto, la donazione di ovociti e delle tecniche cosiddette di fertilizzazione in vitro leggera.
Allora prendiamo, ad esempio, la coppia in cui la donna ha un’idrosalpinge. Noi sappiamo che anche il migliore embrione farà sempre una fatica estrema ad impiantarsi e le percentuali di successo saranno sempre estremamente basse, quindi noi possiamo ragionare se far precedere il programma da un intervento chirurgico. Un intervento chirurgico abbastanza routine proprio per evitare che questo liquido che è tossico
scenda e arrivi all’utero. Una volta che noi arriviamo a questo dobbiamo decidere se eseguiamo una FIVET, se la eseguiamo in maniera convenzionale oppure in maniera, diciamo, più semplice. In questo caso avendo già fatto la diagnosi di fattore tubarico, se la paziente ha meno di 37 anni può eseguire una stimolazione media o una stimolazione leggera che ci può permettere comunque di fare più di un trasferimento e lì intendiamo, appunto, arrivare a un massimo di tre trasferimenti di embrioni.
Se otteniamo la gravidanza e il parto, la paziente esce dal nostro percorso. Se, invece, abbiamo un aborto è giusto che il sospetto anche con una donna giovane sia legato a un problema cromosomico, quindi è giusto che la paziente uscendo da questo percorso di fertilizzazione in vitro leggera si inserisca in un programma di diagnosi preimpianto.
Anche in questo caso dopo tre falliti tentativi, pur essendo giovane, questa paziente non ripeta per l’ennesima volta un ulteriore ciclo di fertilizzazione in vitro convenzionale ma si rivolga dopo tre trasferimenti falliti a un programma di diagnosi preimpianto. Se invece la paziente ha più di 37 anni, non può eseguire una tecnica di stimolazione leggera, deve seguire una stimolazione classica.
Anche lì dopo il terzo trasferimento di nuovo il percorso è simile a quello precedente se ha avuto una gravidanza all’interno di questi cicli e questa gravidanza ha portato ad un parto, bene, se non c’è stata gravidanza o c’è stato un aborto, è giusto che la strada sia quella della diagnosi preimpianto. Se invece noi abbiamo pazienti che hanno un ovaio multifollicolare o una diagnosi addirittura di ovaio micropolicistico è evidente
che quello che deve essere fatto una volta ottenuti gli ovociti, una volta ottenuti gli embrioni, congelare.
Anche qui come prima, se abbiamo una gravidanza che ha portato ad un parto, siamo a posto. Se, invece, abbiamo una gravidanza che porta ad un aborto è importante per evitare che l’aborto si ripeta che gli embrioni che sono rimasti tornino ad essere esaminati per la diagnosi preimpianto. Se non c’è stata gravidanza in assoluto, a questo punto può essere ripetuto, ovviamente, il trasferimento di embrioni, e in caso di fallimento ulteriore di nuovo dovrebbe essere eseguita una diagnosi preimpianto. Se la gravidanza non è avvenuta perché non è stato possibile eseguire il trasferimento perché questi embrioni non sono stati in grado di dare origine a un potenziale embrione abile ad impiantarsi, a questo punto è inutile insistere per quella strada ed è più giusto indirizzare la paziente a un’ovodonazione.
Cosa succede se noi facciamo una diagnosi preimpianto? Esattamente quello di cui parlavamo prima.
Possiamo avere una gravidanza con un parto o possiamo avere una gravidanza con un aborto. In caso di aborto dopo una diagnosi preimpianto è possibile che ci siano altri fattori che noi non siamo in grado di rilevare anche con le diagnosi più sofisticate, per cui in caso di aborto può
essere indicata una donazione di ovociti. Se non c’è stata la gravidanza ma il trasferimento è stato eseguito, se abbiamo altri embrioni trasferibili, questi possono essere trasferiti o si può proporre un altro ciclo di diagnosi preimpianto.
Il problema invece è che se la gravidanza non c’è stata perché non c’era nessun embrione cromosomico da trasferire, anche in questo caso è molto probabile che l’unica soluzione per la coppia sia una donazione di ovociti. Quando noi parliamo di patologie ovariche non maligne e, ovviamente, parliamo della possibilità che queste patologie ovariche non maligne siano asportabili, possiamo pensare, per esempio, ad una rimozione chirurgica di queste patologie così come nel caso di endometriosi è fondamentale vedere se ci può essere spazio o utilità a una chirurgia prima di procedere. In caso di endometriosi dobbiamo essere sicuri che le nostre pazienti siano state incanalate nel gruppo giusto, cioè se sono pazienti che rispondono normalmente nonostante l’endometriosi o se invece sono pazienti che rispondono poco.
Noi abbiamo una diagnosi di endometriosi, è un’endometriosi pelvica o è un’endometriosi ovarica, anche qui dobbiamo distinguere queste pazienti. Se l’endometriosi è pelvica, se ci sono stati i precedenti interventi chirurgici oppure no. Se, invece, abbiamo un’endometriosi solo ovarica, in questo caso è fondamentale sapere se le cisti sono sufficientemente grandi.Dopodiché, una volta che abbiamo ridotto l’endometriosi, possiamo procedere allo scongelamento e al trasferimento degli embrioni stessi.
La risposta è sì e la tendenza oggi è quella di non eseguire nessun tipo di intervento sulle ovaia che hanno cisti endometriosiche se le cisti sono più piccole di 4 cm e il motivo è molto semplice. L’intervento chirurgico, per quanto fatto ben e da chirurghi esperti, per definizione quando toglie il tessuto endometriosico, toglie anche una parte di tessuto sano, quindi riduciamo ulteriormente la riserva ovarica di queste donne.
L’idea è quella di dire: togliamo le cisti ovariche soltanto quando queste sono di vero impedimento perché occupano tutto il tessuto ovarico residuo o, peggio ancora, hanno una sintomatologia, quindi quando c’è una sintomatologia è chiaro che anche questa, invalidando la qualità della vita delle pazienti, necessita di essere, ovviamente, rimossa, soprattutto, perché sono donne che hanno dolore.
Allora per sapere da che cosa può essere dipeso bisogna escludere alcuni dei parametri che si possono rilevare. Cioè, innanzitutto, com’erano le mappe cromosomiche, a che stadio sono trasferiti quegli embrioni, quanti embrioni sono stati trasferiti, come erano quegli embrioni. Da lì già ci si potrebbe sentir dire che non è vero che non c’è nessuna problematica. Seconda cosa se lei ha già eseguito un esame delle tube e di solito ha eseguito l’esame delle tube più banale, potrebbe essersi sentita dire che le sue tube sono aperte e lei potrebbe avere collegato il discorso che le tube sono aperte col fatto che non ha nessun problema ma non è vero. Una tuba aperta non vuol dire che funzioni esattamente.
In realtà, il suo utero solo per due volte nella sua vita ha visto due embrioni e non è così strano che una donna fertile non rimanga gravida dopo due rapporti naturali. Anzi, è esattamente il contrario: una donna fertile che in due mesi cerca un figlio con dei rapporti naturali ha una possibilità se ha 30 anni, del 37-42% in tutto di avere una gravidanza ed è per quello che viene detto se lei ha 30 anni, deve vedere se tutti gli esami sono a posto. Tre embrioni, un massimo di tre embrioni, ovviamente, trasferiti in tre momenti diversi e in questo caso il 70% delle pazienti partorisce. Non è vero che lei non ha nessuna problematica, è vero che non è stato scoperto qual è la problematica.
Allora, è utile fare una terapia che mantenga l’endometriosi sotto controllo, questo sì, perché l’endometriosi non è un tumore.
Una volta deciso che c’è necessità e non è detto sempre che sia così, di fare ricorso alla fertilizzazione in vitro. Una donna che ha endometriosi nei periodi in cui non fa cicli di trattamento è bene che sia riparata dall’avanzamento dell’endometrosi con differenti farmaci anche con la pillola anticoncezionale, con gli analoghi del genere. Questo lo decide il medico curante però è importante che nei periodi in cui il figlio, diciamo, non è cercato, la paziente si è riparata dall’avanzamento dell’endometriosi.
Se noi abbiamo una scarsa mobilità dello sperma e non si sa la ragione per cui questo succede, c’è un test del liquido seminale che si chiama test Fish che in realtà controlla qual è la percentuale di spermatozoi che anche se sembrano “normali”, da vedersi.
In realtà si porta un patrimonio alterato che non permette l’impianto, quindi bisognerebbe vedere quanti embrioni sono stati esaminati e in base alla sua età sapere quanti di questi erano cromosomico normali oppure no. Contemporaneamente sulla base anche della sua età va valutato l’utero, anche con una valutazione della ricettività. La ricettività uterina si valuta adesso andando a studiare quei geni che sono deputati all’impianto all’interno dell’utero.
Ci sono dei geni che si attivano, diciamo, per agevolare l’impianto. Non è detto che in tutte le donne questi geni si attivino in maniera appropriata. Se questo non succede, la cosiddetta finestra di impianto, cioè, lo spazio di 36-48 ore in cui l’embrione trasferito può impiantarsi, può essere più piccola, più corta e poi può essere posizionata in giorni diversi dai quali noi pensiamo che in realtà dovrebbe essere. Se ci pensate bene, l’utero è il posto meno ospitale per un embrione umano perché nell’arco di 28 giorni soltanto un giorno, un giorno e mezzo, massimo due un embrione perfetto cromosomico normale può impiantarsi, quindi ha una finestra di impianto minima. Tutti i giorni che precedono e seguono la finestra di impianto sono
giorni in cui un magnifico embrione assolutamente non si impianterà.
Per tornare al discorso dell’impianto:
Quando la blastocisti arriva dall’utero e si deve annidare, in realtà, la finestra di impianto nella migliore delle ipotesi tra i due e tre giorni. Ma nessuno ci obbliga a pensare che tutte le donne, soprattutto, se sono state stimolate, se hanno fatto terapie ormonali, abbiano una finestra di impianto di 72 ore. Voi dovete immaginarvi l’endometrio come un treno che corre a una stessa velocità sempre e voi dovete saltare. Come se l’embrione dovesse saltare, come se l’embrione fosse un passeggero che deve saltare dentro il treno in corsa. È evidente che se noi trasferiamo l’embrione troppo presto, non si impianterà davanti alla locomotiva ma è anche altrettanto evidente che se il treno è in corsa e noi ci proviamo a saltare dopo l’ultimo vagone, anche qui non avremo, ovviamente, quello che vogliamo, cioè, l’impianto. Quindi, fondamentalmente, si prepara una paziente come se dovesse fare un trasferimento di embrioni, quindi, con la terapia che ogni centro ha. Per esempio, nel nostro centro questa terapia funziona nel 95% dei pazienti. Il giorno in cui vogliamo fare il trasferimento, invece che fare il trasferimento di embrioni, in questo utero preparato con un catetere simile a quello del transfert, andiamo ad aspirare del liquido dell’utero e andiamo ad analizzare con una maniera molto sofisticata questi 67 geni che sono stati selezionati. È un’accuratezza tale che arriva proprio fino alla singola molecola. Questo liquido viene messo in un amplificatore che amplifica il DNA e poi il DNA viene sequenziato, quindi viene letto tante volte.
Esattamente una di queste tre possibilità, cioè, il campione ha tutti i geni che funzionano bene, quindi quando abbiamo fatto questa specie di prelievo, il campione è recettivo, quindi l’orario del trasferimento non deve essere modificato, oppure possiamo sentir dire che quell’endometrio non è ancora pronto. Non siamo ancora nella finestra di impianto, quindi il transfert se lo andiamo fare il mese dopo mantenendo sempre la stessa terapia senza modificarla. Il transfert va posticipato e sulla base della ricettività stabiliamo dopo quanto trasferirlo, oppure ci possiamo sentir dire di no.
È una domanda molto intelligente. Questo rischio c’è ma noi possiamo minimizzarlo facendo questo test a ridosso di quando si vuol fare il trasferimento e segnalando al medico che se c’è un’attesa di un mese, due mesi è intercorso il rischio di infezione, la perdita vaginale bianca, il disturbo ormonale, la mancata ovulazione, cioè, aiutando la paziente a indirizzare il medico verso il sospetto che ci possa essere.
Succede che la prima cosa da fare è stabilire se la loro età anagrafica corrisponde alla loro età biologica. La quarantenne che ha iniziato a mestruare a 11 anni non è la stessa quarantenne che ha cominciato a mestruare a 15, la quarantenne che ha avuto due interventi chirurgici, non è la stessa quarantenne che non ha mai avuto interventi, quindi, il parametro età va sempre commisurato con tutto l’ambiente. D’altronde, non vi dimenticate quello che dicevano i nostri vecchi maestri che per fare un figlio bisogna essere in due.
Quindi, l’età è importante perché messa all’interno di una serie di parametri può farci dire quante sono le possibilità che ha questa donna di portarsi a casa un figlio. Se le possibilità sono bassissime, poi la coppia decide se vuole affrontare questo viaggio dove sa che molto probabilmente non si porterà a casa quello che vuole, oppure se vuole, per esempio, rimuovere uno dei fattori principali, per esempio, la qualità delle cellule uovo passando a un programma di donazione, tipo un intervento chirurgico per rendere l’utero più accettabile, più ricevibile, più predisposto ad avere una gravidanza e così via. Ma va visto tutto nell’insieme. La 42enne che ha avuto tre o quattro aborti perché il problema è legato al liquido seminale del partner, bisogna prima aiutarla a risolvere il problema del partner o proporre una doppia donazione, quindi, cambia tutto a seconda di quello che è il percorso personalizzato della coppia.
Per il paziente è una semplice produzione dell’ennesimo liquido seminale. Per il laboratorio, invece, è un vero tormento perché vanno contati uno a uno due o tre migliaia di spermatozoi dopo che da questi si è estratto il DNA e poi il DNA è stato messo a contatto con delle sonde molecolari che fanno vedere quanti cromosomi ci sono dentro ogni singolo spermatozoo. È un lavoro da matti perché si lavora su un test 10-15 giorni, quindi compreso il sabato e la domenica, ogni giorno facendone un pezzettino. Quello che è importante è che se chiedete il test FISH, dovete chiederlo su tutti i cromosomi che è possibile studiare al giorno d’oggi.
Questo lo dico perché a volte in alcuni centri fanno un test FISH su due o tre cromosomi. Ti dicono che va tutto bene ma in realtà non è che va tutto bene, è che le maglie del filtro sono troppo larghe, va bene per quei tre cromosomi, poi magari il cromosoma a fianco è patologico ma il test non te lo dice semplicemente perché non lo ha studiato.
Dipende dal denominatore. Se lei fa un test di ricettività endometriale, come prima cosa a tutte le donne che entrano in un programma di fertilizzazione in vitro, troverà che un’importanza minima (il 3-2-1%). Ma se lei lo stesso test lo fa alle trentenni che hanno fallito per tre volte il trasferimento di embrioni di blastocisti perfette, magari che prima da una relazione precedente avevano avuto delle altre gravidanze o addirittura un parto, lì non lo trovo più nel 3% delle donne, lo trovo nel 30% delle donne. La medicina della riproduzione sulla base dell’esperienza di tanti e tanti anni di lavoro e di insuccessi oltre che di successi deve essere una medicina personalizzata. Se non si fa una medicina personalizzata, bisogna che i pazienti accettino di fare tanti tentativi e in mezzo ai tanti tentativi qualcuno gli potrà andar fatto bene. Se, invece, vuoi una medicina personalizzata adatta a te, devi accettare il fatto di fare tanti esami messi in una sorta di roadmap che dipende, appunto, dal tuo percorso. È una scelta sia per la coppia che per il centro.
Nel nostro centro indipendentemente dall’età e dalla patologia il 32% delle pazienti che fa un trasferimento ha una gravidanza che va a termine. Nel nostro centro, se noi esponiamo una donna a tre trasferimenti, appena meno del 70% partorisce entro tre trasferimenti.
Il prezzo da pagare per questo che sono risultati evidentemente interessanti è, però, legato al fatto che la coppia deve accettare di entrare in un percorso personalizzato.
Noi siamo aperti anche il sabato e la domenica anche per fare i trasferimenti e prelievi di ovociti. Questo è il prezzo che voi da un lato ma anche noi dall’altro paghiamo.
Più l’FSH è alto nell’inizio del ciclo, più si dimostra che le ovaia funzionano poco e male. Quando l’ovaio funziona poco e male, manda un segnale all’ipofisi. L’ipofisi produce più FSH nella speranza che l’FSH faccia funzionare l’ovaio. Quindi, l’FSH alto, soprattutto in seconda – terza giornata del ciclo è sinonimo di scarsa produzione ovarica.
Quelle donne che incominciano a mestruare con dei cicli più brevi, quindi quando da 28 giorni si va a 25-24, vuol dire semplicemente che l’FSH è più alto di quello che dovrebbe essere. Di conseguenza, noi con quelle donne, se l’FSH era più alto di 151, non partivamo neanche con la stimolazione perché già sapevamo che la stimolazione non sarebbe andata bene.
