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Dott. Mauro Cozzolino
Ginecologo, Specialista in fertilità presso IVI Roma, IVIRMA Global
Categoria:
Endometriosi, Impianto dell’embrione, Tassi di Successo, Trasferimento di Embrioni, Valutazione della fertilità
In questa sessione il Dott. Mauro Cozzolino, Ginecologo, Specialista in fertilità, ha parlato dell’impianto dell’embrione e ha spiegato come preparare l’endometrio per il trasferimento.
La fecondità della specie umana è essenzialmente molto bassa, per mese infatti solo il 20% delle coppie che tentano di ottenere una gravidanza riescono nel loro intento, le coppie che non hanno problemi di fertilità nell’ambito dei 12/24 mesi riusciranno ad ottenere senza difficoltà una gravidanza, le donne invece con una fertilità moderata l’infertilità severa o una fertilità completamente alterata, cioè infertili, avranno difficoltà maggiori. La diapositiva mostrata dal Dr. Cozzolino dimostra che la specie umana è gravata da un tasso “di errore” nella formazione degli embrioni e la stessa coppia fertile, non diventa fertile immediatamente al primo mese.
Gli attori principali nei trattamenti di PMA sono da una parte l’embrione e l’endometrio dall’altra e tra di loro comunicano, per questo è necessario che siano in corretta sincronizzazione, (è necessaria poi una corretta qualità embrionaria); l’embrione deve essere quindi trasferito al momento opportuno del ciclo di preparazione.
Il processo di impianto è estremamente complesso ed entrano in gioco numerose vie di segnalazione cellulare e genetiche tra endometrio ed embrione, è importante comprendere che l’età gioca un ruolo rilevante nella formazione di un embrione e soprattutto di un buon embrione, nella slide mostrata dal Dottore è possibile notare come i tassi di recupero ovocitario di fertilizzazione di ovuli, di formazione di embrione di terzo e quinto giorno e di embrioni trasferiti, nelle donne al di sotto dei 35 anni è più facile che tutti questi valori siano migliori e questo è indice di come da un punto numerico (ed anche da un punto di vista qualitativo), l’età è un fattore predittivo su quante blastocisti si potranno avere, Nella slide successiva viene mostrato il tasso accumulato do nascite a seconda del numero di ovociti ed è visibile come in base al numero di ovociti cresca la probabilità di avere un bambino, questo è ulteriore riprova di quanto il numero di ovociti sia un fattore fondamentale per poter aver un buon numero di embrioni e per poter trasferire un embrione di buona qualità poiché nella corte embrionaria, non tutti gli embrioni hanno la stessa qualità, gli ovociti (soprattutto) infatti sebbene dal punto di vista genetico possano essere tutti normali non lo sono dal punto di vista metabolico; il numero di blastocisti quindi che è possibile trasferire è molto più alto nelle pazienti più giovani (al disotto dei 35 anni) e molto più basso nelle donne di età superiore ai 41/42 anni , questo significa che nelle pazienti che superano i 40 anni, la possibilità di congelare un embrione è più bassa, una prima limitazione è legata al fatto che non si hanno a disposizione embrioni di buona qualità da un punto di vista genetico. Anche il tasso di bambino in braccio è relazionato all’età.
Un altro aspetto importante è quello legato alla qualità embrionaria, nei processi di PMA posti in essere oggi, non è pensabile di trasferire embrioni in terza giornata, nella struttura del Dottor Cozzolino si trasferiscono infatti sempre e solo blastocisti, questo perché il raggiungimento dello stadio di blastocisti è di per se un processo di selezione della corte embrionaria, gli embrioni trasferiti in terza giornata infatti, spesso non raggiungono lo stadio di blastocisti.
La blastocisti si compone di più parti, la zona pellucida, che rappresenta la zona esteriore che ricopre tutto, il blastocele che è la parte interna, il trofoblasto che è la parte da cui originerà la placenta e l’embrioblasto che rappresenta la parte da cui prenderà origine l’embrione vero e proprio. E’ importante trasferire embrioni di buona qualità ed è importante trasferire blastocisti, nello studio mostrato dal Dottore che prende a riferimento donne al di sotto dei 35 anni che avevano a disposizione almeno tre embrioni euploidi ovvero geneticamente normali, nello studio è stato possibile vedere che dopo il primo transfer di embrioni euploidi il tasso di gravidanza è risultato circa al 70% dopo il secondo transfer circa all‘88% e al terzo al 95% e lo stesso per la percentuale di nascita, ciò dimostra che in una donna con 3 embrioni sani ed un utero verosimilmente normale la possibilità di arrivare ad ottenere una gravidanza è del 92%; questo dimostra che la qualità embrionaria in una paziente con un utero normale è l’elemento essenziale.
La qualità embrionaria è strettamente legata alla qualità degli ovociti; nella vita della donna si assiste ad un progressivo depauperamento del numero degli ovociti. Al momento del concepimento, quando l’embrione è di pochi millimetri, all’interno degli abbozzi embrionari di quelle che saranno le ovaie sono già presenti alcuni ovociti e il massimo numero si raggiunge tra la diciottesima e la ventiquattresima settimana di gestazione, già alla nascita si osserva un improvviso decadimento del numero di ovuli, al momento della pubertà inizieranno i cicli ovarici normali che dureranno fino intorno ai 50 anni ma tra i 40 e i 50 anni c’è una fase in cui l’ovaio può non rispondere più come avveniva precedentemente , intorno ai 25/30 anni ed è un fatto fisiologico, quindi oltre ad una progressiva riduzione della quantità di ovuli disponibili si verifica una diminuzione della qualità degli stessi e questo si riflette in una riduzione della qualità degli embrioni.
La percentuale di embrioni aneuploidi aumenta con l’aumento dell’età soprattutto a partire dai 37 anni si osserva un incremento di queste aneuploidie fino a raggiungere i 45 anni in cui il tasso di embrioni aneuploidici, non trasferibili, arriva al 90%. Ad oggi purtroppo non è possibile porre in essere alcun rimedio per correggere l’errore che l’embrione compie con l’aumento dell’età.
Se da un lato è importante la diagnosi genetica preimpianto per poter trasferire embrioni euploidi, dall’altra è importante un’attenta valutazione della cavità uterina e questa viene effettuata attraverso una serie di esami come, l’ECOGRAFIA CON RICOSTRUZIONE 3D, utile per poter valutare la cavità internamente e l’eventuale presenza di polipi endometriali, miomi, la presenza di sub-setto; in alcuni casi può essere indicata una SONOISTEROGRAFIA mentre l’ ISTEROSCOPIA DIAGNOSTICA o OPERATIVA, deve essere riservata soltanto a condizioni ben specifiche, questo non è infatti un esame di primo livello necessario, è un esame complementare che deve essere richiesto quando si ritiene sia necessario.
L’embrione viene trasferito il quinto o il sesto giorno, una volta raggiunto lo stadio di blastocisti, nei giorni successivi avviene quella che si può definire l’invasione del trofoblasto all’interno dell’endometrio tra il sesto e il nono giorno.
E’ necessario preparare l’endometrio affinché sia recettivo e possa accogliere l’embrione, la blastocisti, che è stata geneticamente controllata, lo spessore dell’endometrio deve essere sempre compreso fra i sette e i dieci mm, questo non significa che un endometrio al di sotto dei sette mm non possa far sì che si possa avere una gravidanza, è meno probabile, ma di fronte ad un embrione di buona qualità ci sono buone probabilità che si possa verificare l’impianto, Il tasso di gravidanza si può dire, aumenta per i mm di endometrio che si riescono ad ottenere in base alla stimolazione estrogenica; si verifica poi la fase in cui l’endometrio, oltre ad avere lo spessore e ad essere trilaminare, che è l’aspetto caratteristico dell’endometrio per poter effettuare il transfer, in questo momento inizia un vero e proprio dialogo tra embrione ed endometrio, con la produzione di numerose citochine, fattori di crescita e molecole d’adesione che sono poi responsabili dei meccanismi di invasione.
Nella fisiologia, al momento zero, l’ovocita che è fuoriuscito dal follicolo durante il ciclo mestruale, incontra gli spermatozoi, viene fecondato nella prima parte della tuba e prosegue poi il suo percorso in quest’ultima, ino a raggiungere l’utero, una volta raggiunto lo stadio di blastocisti, il quinto giorno; ogni mese quindi l’endometrio si prepara a ricevere l’embrione ed arriva in una fase specifica del ciclo, chiamata secretiva, sotto l’influsso del progesterone, durante la quale si modifica da un punto di vista delle caratteristiche rispetto alla prima fase, in cui è trilaminare, e si prepara all’eventuale incontro con la blastocisti.
L’endometrio è un tessuto particolare, dotato di capacità straordinarie, in grado, se sottoposto agli stimoli ormonali, di cambiare le proprie caratteristiche; la prima fase è quella proliferativa ed è la fase che corrisponde alla stimolazione estrogenica, poi c’è la fase secretiva (luteale) che corrisponde alla somministrazione del progesterone, all’interno della fase luteale c’è un momento in cui è possibile che l’endometrio sia recettivo per l’impianto.
La preparazione dell’endometrio può essere su ciclo naturale, senza l’uso di farmaci o su ciclo artificiale che ne prevede invece la somministrazione, in ogni caso l’obiettivo è la sincronizzazione tra endometrio ed embrione. In un ciclo naturale si attende il ciclo ovarico per cui gli ormoni, estrogeni prima e progesterone dopo sono responsabili delle varie modificazioni, l’endometrio quindi cresce, raggiunge lo spessore necessario e diventa trilaminare; a questo punto nel ciclo naturale si presentano due opzioni, la prima è quella che prevede l’utilizzo dell’HCG (gonasi o ovitrel) che serve a far sì che scoppi uno dei follicoli che sia accompagna alla crescita dell’endometrio, in quel momento si verifica l’ovulazione, l’endometrio si modifica e assume le caratteristiche dell’aspetto secretivo; se invece si decide di usare un ciclo interamente naturale è necessario attendere, attraverso il monitoraggio nel sangue dell’LH il picco di quest’ultimo perché quando questo si verifica, dopo circa un giorno avviene l’ovulazione e l’innalzamento del progesterone. Per quanto riguarda invece il ciclo artificiale, questa scelta deve essere preferita soprattutto in caso di donne con ciclo irregolare o in fase climaterica e soprattutto, nella programmazione del transfer perché consente di sapere in anticipo quando verrà effettuato quest’ultimo e fa sì che sia possibile organizzarlo, la rima parte del protocollo prevede la somministrazione di estrogeni come Progynova o climara, che favoriscono la crescita dell’endometrio e possono essere somministrati per via orale, vaginale o transdermica , nessuna di queste metodologie è superiore all’altra. L’obiettivo che si vuole raggiungere è un endometrio di 7 mm e la durata dell’assunzione degli estrogeni può variare da 10 /15 a 20 giorni e generalmente non interferisce con il tasso di impianto e di gravidanza; successivamente inizia la modificazione con progestinico, una volta che l’endometrio ha raggiunto lo spessore di 7 mm e questo fa sì che l’endometrio si modifichi in modo tale da permettere alla blastocisti di impiantarsi.
Esistono diversi tipi di test di recettività endometriale e servono per capire se esiste una recettività endometriale ovvero per capire se il progesterone somministrato o prodotto naturalmente, è in grado di modificare da un punto di vista molecolare, tutte quelle caratteristiche dell’endometrio per far sì che questo diventi recettivo; in generale quando si prepara un ciclo di recettività, si mima un normale ciclo di transfer, si stimola la paziente per circa 10/12 giorni dopodiché si somministra il progesterone e invece di procedere con il transfer si effettua la “biopsia embrionale” per capire se l’endometrio è recettivo o meno , si effettua la biopsia endometriale si fa l’analisi dell’ RNA e l’ERA test in questo caso, permette di capire se l’endometrio si è correttamente decidualizzato cioè se ha risposto correttamente allo stimolo del progesterone o se è necessario variare la dose o la via di somministrazione.
Il trasferimento embrionale in un ciclo di Riproduzione Assistita, deve svolgersi nel momento adeguato, all’interno di una specifica finestra e l’ERA TEST deve essere utilizzato come strumento capace di informare sulla corretta o non corretta modificazione dell’endometrio.
Si svolgono anche indagini in relazioni alla presenza di eventuali infezioni che possono condizionare le caratteristiche dell’endometrio, con i test EMMA /ALICE si effettua la diagnosi molecolare che è molto più specifica di altri tipi di indagini, perché si ricerca il DNA del singolo microrganismo ed in genere questo tipo di test ha un alto tasso di predizione dei casi negativi e un piccolissimo margine di errore sui casi positivi; se consideriamo i tre test oggi in circolo ovvero isteroscopia, cultura endometriale e istologia, per diagnosticare un’eventuale endometrite, è riscontrabile che la PCR cioè l’analisi molecolare effettuata con EMMA e ALICE è sufficiente da sola in sostituzione di tutti gli altri tre metodi, per questo quando c’è il sospetto diagnostico di un problema infettivo, di alterazione del microbioma uterino, è importante effettuare test di tipo molecolare piuttosto che indirizzarsi su altri tipi di indagini che possono avere un alto tasso di falso negativo.
E’ da ricordare anche l’importanza della comunicazione tra l’embrione e l’endometrio in base all’aplotipo HLA e in base al recettore KIR che è un recettore uterino, i recettori KIR sono recettori che si trovano nell’endometrio e riconoscono alcune strutture dell’embrione che provengono dall’ovocita e dallo spermatozoo, a seconda del tipo di recettore KIR, si sviluppa una tolleranza o un’aggressività verso l’embrione, in caso di tolleranza l’embrione si sviluppa correttamente, impianta nell’endometrio, invade la decidua endometriale e da luogo alla gravidanza, in caso contrario l’endometrio riconosce come estraneo l’embrione e determina una reazione immunologica volta a distruggere l’embrione.
Per sapere se l’embrione si è impiantato, dopo circa 10 giorni si esegue un test di gravidanza che misura il valore delle beta HCG.
Assolutamente sì, innanzitutto ci tengo a dire che l’ingresso in menopausa a 35 anni non ha alcuna influenza sulla crescita dell’endometrio, a riprova di questo, il fatto che la paziente sia già riuscita a rimanere incinta; presumo che dopo l’interruzione di entrambe le gravidanze sia stata sottoposta ad un raschiamento, può accadere che il raschiamento soprattutto di gravidanze avanzate, possa danneggiare l’endometrio in maniera irreversibile o possa creare all’interno della cavità uterina aderenze, non conosco abbastanza la storia individuale della paziente per sapere se è uno di questi casi, ma sicuramente è consigliabile un esame isteroscopico dell’utero per capire se ci sono stati degli esiti derivanti dalle due precedenti gravidanze; la mancata crescita dell’endometrio può quindi essere indagata da un lato attraverso l’isteroscopia e dall’altro suggerisco di valutare altre vie di somministrazione degli estrogeni, la situazione specifica sebbene drammatica per l’esito avuto ha come riscontro positivo il fatto che la paziente riesce comunque a rimanere incinta e questo mi rende fiducioso sulla possibilità che questo possa accadere nuovamente.
Direi di no, tendenzialmente i due farmaci sono simili, cambia solo la modalità di somministrazione ed in genere non si dovrebbero verificare perdite durante l’assunzione dello stesso, il fatto che queste si presentino mi fa ancora con più forza propendere verso la necessità di effettuare un attento studio della cavità uterina.
Si, i test di recettività endometriale sono test che non devono essere effettuati sempre, poiché non si sono dimostrati utili a tappeto, ma in maniera mirata in casi di specifiche storie cliniche, nel caso specifico della paziente pur non conoscendone l’età i precedenti impianti falliti possono essere verosimilmente attribuibili a problematiche di tipo ovocitario se si è deciso di ricorrere all’ovodonazione, mi trovo quindi al momento in accordo con la non necessità di testare la finestra di impianto con un test di recettività endometriale, proprio perché si è optato per l’ovodonazione e le pazienti donatrici sono generalmente giovani ed hanno ovuli da un punto di vista metabolico di qualità.
Nel caso di donazione si è sempre di fronte a soggetti di età solitamente inferiore a 35 anni, e quindi i gameti sono di ottima qualità, è altresì vero che quando la ricevente ha un’età superiore ai 40 anni e specialmente dopo i 45 anni, anche in cicli di sola ovodonazione o di entrambi i gameti, esiste una difficoltà maggiore ad ottenere la gravidanza, (ciò non significa che questo sia impossibile perché rimangono incinte anche pazienti di 48/49 anni ed anche oltre) perché superata quest’età anche l’utero inizia, se pur lentamente, ad invecchiare e quindi può avere maggiori difficoltà all’inizio della gravidanza, rimane in ogni caso il fatto che se si trasferiscono embrioni di buona qualità e l’utero è normale dal punto di vista morfologico, la gravidanza è molto probabile.
Nel caso specifico è importante innanzitutto che l’iperplasia polipoide focale si riduca, riguardo al progestinico, più che utilizzare questo, propenderei per utilizzare per qualche mese (almeno tre ) l’Enantone come ha già fatto o il Decapeptyl, anche se può essere fortemente fastidioso per gli effetti menopausali che comporta, ma è molto importante curare l’adenomiosi e questi sono gli unici farmaci in grado di mettere a riposo l’utero, suggerirei quindi una cura di almeno tre mesi e contestualmente il dosaggio degli estrogeni per vedere se l’endometrio li produce perché sotto lo stimolo dell’ Enantone questa produzione non deve esserci, in caso contrario significa che il farmaco non è ancora riuscito ad agire completamente, il tutto prima di procedere con il transfer stante il fatto che le blastocisti a disposizione che sono sane, rappresentano un importante “tesoretto” che deve essere utilizzato al momento corretto.
In primis dovrà essere effettuata un’ecografia per valutare in quale fase del ciclo si trova la paziente, se si trova nella fase giusta per assumere il farlutal si può valutare di utilizzarlo, ma in prima battuta è necessario conoscere la fase del ciclo perché i farmaci che possono servire variano a seconda dello stato dell’endometrio. Sono in accordo con l’endometrio Trio e al contempo suggerisco l’utilizzo per più mesi di Decapeptyl o Enantone.
Personalmente sono contrario al trasferimento di due embrioni contemporaneamente perché il rischio di gravidanza gemellare è molto alto ed in una paziente di 42 anni è molto alto anche il rischio di alcune patologie legate a questo tipo di gravidanza ,che non deve mai essere presa sotto gamba, considerate che il 30% delle gravidanze gemellari finisce pretermine e il 10% vede la nascita di bambini che vengono ricoverati in terapia intensiva, alcune di queste gravidanze possono poi esitare in modo molto negativo, nella moderna medicina della riproduzione non è quindi pensabile di trasferire due blastocisti contemporaneamente, talvolta e in alcuni casi selezionati ( all’interno del nostro gruppo mi sono occupato direttamente di stabilire il protocollo all’interno del nostro gruppo) si trasferiscono due embrioni a distanza di un giorno uno dall’altro, in questo modo il primo fornisce l’impulso all’endometrio ed il secondo è quello che realmente si impianterà.
L’introduzione del progesterone già di per se provoca la modificazione dell’endometrio perché è l’ormone principale della seconda fase, ovviamente non può darci informazioni in merito al fatto che la finestra di impianto si sia modificata correttamente o meno, in una paziente ad esempio che ha già effettuato transfer e che purtroppo non sono andati in porto fare un test di recettività endometriale può fornire informazioni sul fatto che il progesterone abbia o meno modificato l’endometrio ed abbia creato i presupposti per la finestra d’impianto.
Si.
Non è pericoloso effettuare il transfer in sedazione, la possibilità di rimanere incinta al primo tentativo dipende dal tipo di embrione che si ha a disposizione, se si tratta di una blastocisti la possibilità è maggiore rispetto ad un embrione in terza giornata, qui in ivi la possibilità di riuscita al primo transfer con una blastocisti è del 60% , ovviamente da centro a centro può variare, un centro qualitativamente valido ha comunque una percentuale compresa tra il 50% e il 60%.
Il fatto che dopo una iniezione il ciclo non si sia presentato non rappresenta un problema, non è necessario che sia presente il ciclo per poter iniziare la preparazione endometriale, si assume il Decapeptyl per 1/2/3 mesi, si effettua l’ecografia e se da questa risulta un endometrio sottile si può procedere con l’inizio della preparazione; non mi è chiaro a cosa faccia riferimento quando parla di uno stop di sei otto mesi poiché le iniezioni di Decapeptyl sono una al mese per tre mesi e al quarto mese si inizia la preparazione. Per quanto riguarda il fattore età, è relativo, indubbiamente è meglio effettuare tutta la procedura con meno fretta anche se con un piccolo ritardo coi tempi ma avendo maggiori chance di ottenere la gravidanza piuttosto che effettuare un transfer di fretta ed avere minori possibilità. Per quanto riguarda i dosaggi di controllo è meglio controllare gli estrogeni che il progesterone quando si assume Decapeptyl.
I fibromi possono essere di varia natura, quelli intramuscolari che si trovano nella parete dell’utero non danno problemi particolari a meno che non siano di grandi dimensioni, quelli sottomucosi che rappresentano invece un problema perché si trovano nella cavità uterina, devono per tanto essere rimossi completamente.
No, quando l’endometrio è molto spesso è molto importante capirne l’aspetto, un endometrio di oltre 10 mm ma trilaminare va benissimo ad esempio, quando l’endometrio è molto spesso 12/13 mm e non ha un aspetto corretto allora lo spessore può essere un problema, in questi casi, se si sta facendo un ciclo artificiale si potrebbe valutare di ridurre la somministrazione di estrogeni.
Si, entrambe queste situazioni rappresentano un problema, se si ha una SINECHIA UTERINA questa deve essere rimossa per via isteroscopica, (si deve valutare ovviamente in che parte della parete uterina si trova), per quanto riguarda l’Enterococcus faecalis deve essere effettuata una terapia antibiotica prima di procedere con il transfer.
E’ importante fare un’ecografia per capire se l’endometrio è cresciuto o meno, se ha uno spessore inferiore a 3 mm, il farlutal non è necessario perché non si deve stimolare l’arrivo del ciclo.
La teratozoospermia severa così come l’endometriosi sono fattori di produzione di embrioni di non buona qualità, per le sette ICSI fallite sarebbe utile sapere quanti embrioni sono stati trasferiti e quanti di questi erano blastocisti, solo con queste informazioni è possibile stabilire se conviene fare l’ERA , EMMA e ALICE, se infatti si sono trasferiti sempre embrioni del terzo giorno, il problema potrebbe essere più embrionario e quindi sarebbe utile concentrarsi maggiormente su questo aspetto piuttosto che sull’effettuazione di test di recettività uterina.
In questo caso allora prenderei in considerazione l’eventualità di effettuare EMMA, ALICE ed ERA test.
Ulteriore motivazione per procedere con i test di recettività e consiglierei di valutare se l’utero è normale, se è presente adenomiosi; se, come in questo caso è presente un problema di endometriosi è probabile che possa essere presente qualche problema a livello dell’utero.
Se non è presente un particolare problema di sensibilità chiamato vaginismo, per cui c’è una certa sensibilità della vagina al contatto con lo speculum o durante l’ecografia, non c’è necessità che la paziente rimanga immobile, piccoli movimenti possono essere fatti, se si tratta invece di un problema psicologico perché non si riesce a sopportare il peso psicologico della procedura ,è giusto rispettare l’esigenza della paziente e non c’è alcuna controindicazione alla sedazione; per quanto riguarda l’HATCHING, questo significa che l’embrione sta rompendo la zona pellucida per fuoriuscirne, è un aspetto positivo perché è sintomo che l’embrione sta facendo la stessa cosa che farebbe in utero in una gravidanza naturale.
Soprattutto nelle pazienti oltre i 40 anni è consigliabile fare un ciclo artificiale, con la somministrazione di proginova o climara e di ovuli come il progefic.
Il riposo non è assolutamente necessario in nessun momento, il fatto che una paziente rimanga cinque minuti in più o in meno sul lettino, non ha alcuna correlazione con la possibilità o meno di ottenere la gravidanza, esistono studi che hanno dimostrato la possibilità di alzarsi dal lettino subito dopo il trasferimento, l’embrione non cade dall’utero, questo è un aspetto molto importante da chiarire e da far comprendere alle pazienti.
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