Transfer in giorno 3 o in giorno 5? Come ottimizzare le chance di successo.

Un’ottima domanda. Allora, qui dobbiamo fare un approfondimento c’è un unico studio che io sappia in letteratura che ha una validità interessante che spiega che se gli embrioni sono un po più lenti quindi al quinto giorno quando è pronto l’endometrio per riceverli sono ancora morule, probabilmente c’è un leggero sfasamento della finestra di impianto rispetto alla finestra di sviluppo. Quindi gli autori in questo caso suggeriscono di aspettare comunque lo sviluppo a blastocisti, per cui magari un giorno in più in coltura, però in questo caso l’endometrio non si trasferisce in giorno 6, generalmente per ogni caso è un caso a sé. Quello che suggeriscono é andare a blastocisti comunque quindi aspettare la sesta magari la settima giornata quando c’á la blastocisti, che si congela e si ri- prepara l’endometrio per trasferirlo su un endometrio di quinta giornata, per cui si scongelerà la blastocisti sincronizzata con l’endometrio recettivo.

Anche questa è una domanda molto interessante e qui ho fatto esperienza personale, nel senso che ho avuto l’opportunità di avere delle pazienti in clinica che hanno avuto bambini nati da embrioni di blastocisti di settima giornata, ho avuto l’opportunità di approfondire questo argomento proprio per una relazione che ho fatto ha recentemente a un congresso di un grosso centro qui in italia e è l’argomento era proprio nel plus ci sta in settima giornata hanno dignità di impianto cioè non sono embrioni che non si impiantano probabilmente si impiantano leggermente di meno dai dati che abbiamo in letteratura, ma ci sono pochi dati. Personalmente io ho visto bambini nati sani, precisamente non mi ricordo se tre o quattro, non ne ho fatti pochi di embrioni quindi non è una percentuale altissima ma sicuramente hanno probabilità.

Anche qui si tratta di valutare rischi e benefici. Quando si ha un solo embrione in letteratura non c’è molto però per esperienza personale vi posso dire che potrebbe valere la pena trasferirlo già in terza.  Non so e nessuno lo sa se cambia la sorte, nel senso che si dice che l’embrione il migliore incubatore è l’utero si a volte no, nel senso che qui parliamo anche di uteri sub fertili cioè magari non ci sono le determinate condizioni proprio perché è presente una flogosi è presente una piccola infiammazione,  quindi non è la stessa cosa cioè trasferite in in utero e dire migliora la situazione, non è sempre così. Quando però se ne ha uno solo e si vuole andare a trasferire, perché no? si  può fare. Questo fa parte poi del counseling che il ginecologo ha con la coppia.  Se noi decidiamo di arrivare a blastocisti è perché ci fidiamo di tutta una serie di tecnologie che abbiamo implementato in laboratorio, e considerate che quello che succede in laboratorio è frutto non solo della giornata lavorativa in cui facciamo la icsi, facciamo la cultura ma è il frutto di un’implementazione di qualità enorme. Noi lavoriamo come embriologi quasi h24 e abbiamo una serie di controlli da fare gigantesca che permette però di affidarsi al laboratorio completamente, senza alcun retropensiero di non poter andare a blastocisti. Il rischio che non arrivi a blastocisti c’è, ma per tutto quello che vi ho spiegato all’inizio, cioè che se quell’embrione non ha le istruzioni per superare la terza giornata non lo farà nemmeno in utero. Si tratta di poter accettare un eventuale rischio di non fare il transfer ma dipende molto dal counseling che si fa con la paziente.

Anche questa è un’ottima domanda, grazie. Si, dipende. Sì, io personalmente anche con due tre embrioni sì, poi dipende dal caso specifico. Noi se siamo in una condizione di dover affrontare un percorso solo di fresh embryotransfer si può pensare di fare il transfer a fresco con embrioni di terza giornata e dipende anche dalla qualità degli embrioni come ti dicevo nell’ultima slide. Se invece siamo in un progetto di fare una diagnosi genetica preimpianto per aneuploidie, che significa fare una biopsia di alcune cellule della Blastocisti, perché la facciano blastocisti per una serie motivi se volete poi ve lo spiego, ma in quel caso anche due tre embrioni si procede a blastocisti, perché fare una biopsia per valutare appunto la presenza dei cromosomi che siano tutti presenti e che sia normale cromosomicamente l’embrione è da fare sullo stadio di blastocisti perché da non danneggia l’ embrione rispetto allo stadio di terza giornata, per cui a in quel caso se si tratta di un di un trattamento di pgt-a e diagnosi preimpianto per aneuploidie allora, sì anche con due tre embrioni io andrei a blastocisti da decidere col ginecologo e con la coppia.

Dopo i 38 anni l’età materna è a rischio di maggiori aneuploidie, nel senso che gli ovociti stanno nell’ovaio dalla nascita, per cui si è visto in letteratura, ma è un dato consolidatissimo, che dopo i 38 anni sia già una probabilità di ottenere embrioni con aneuploidie, cioè errori nel numero di cromosomi, che vengono portati dall’ovocita molto elevato. A 42 anni è significativo, impatta molto sul sugli embrioni che noi abbiamo a disposizione perché poi viene bilanciato da un abbassamento della riserva ovarica. Quindi si hanno da una parte meno ovociti e dall’altra più ovociti con errori cromosomici e quindi andare a individuare l’embrione che ha il giusto corredo cromosomico e il massimo potenziale di impianto, cioè la blastocisti è cruciale per il tempo in cui si ottiene una gravidanza, perché a 42 anni se noi abbiamo tre blastocisti, quattro blastocisti. ma tre delle quali sono aneuploidie con errori cromosomici, se non facciamo una diagnosi preimpianto,  faremo dei transfer sempre singoli in quel caso di blastocisti che non hanno possibilità di impianto e che rallenteranno nei sei mesi, un anno l’ottenimento del transfer di quella blastocisti euploide. La blastocisti euploide ha sua volta ha un 60 per cento di probabilità di impianto, per cui non è detto che trasferire una blastocisti euploide aumenti il tasso di gravidanza non è assolutamente così; migliora il tempo, lo accorcia, accorcia il tempo in cui andiamo a individuare l’embrione che ha più competenza e più probabilità di impiantarsi. A 42 anni probabilmente quei sei mesi sono cruciali per poter decidere eventualmente una terapia aggiuntiva: un altro ciclo, un’altra stimolazione, poi da caso a caso si varia quindi io consiglierei di fare la diagnosi genetica preimpianto.  Il rischio che l’embrione non sopravvivi alla diagnosi in sé, cioè alla biopsia è molto basso: considerate che si prelevano tra le 5 e le 10 cellule del trofoectoderma e come vi dicevo all’inizio, è la parte più esterna che formerà la placenta, non si tocca la massa cellulare interna, quindi non si va ad intaccare quello che è il potenziale che formerà l’embrione vero e proprio. 

É ormai una tecnica così diffusa che prendere 5, 10 cellule su 70, 100 cellule é sicuro, la blastocisti è molto resistente a questo tipo di tecnica e poi si fa da tantissimi anni la diagnosi preimpianto, perché è una tecnica sicura. Chi la fa da padrona è la vitrificazione degli embrioni, ed in questo caso il programma di crioconservazione deve essere messo a punto in maniera impeccabile. Con la vitrificazione della blastocisti cisti abbiamo il 99 per cento di probabilità di sopravvivenza, per cui abbiamo tutti gli strumenti per poterlo sopportare.

Dipende dal caso specifico, non è una cosa molto diffusa. Se per la quarta giornata intendiamo la preparazione dell’endometrio, difficile forse si parla di morula e quindi generalmente in quarta giornata abbiamo uno stato di morula. Alcuni centri magari possono pensare che effettivamente la terza giornata sia una giornata più delicata perché c’è il momento dell’attivazione del genoma embrionario, come vi dicevo quindi l’embrione in terza giornata è probabilmente la fase più delicata meno resistente alla manipolazione, quindi meno si tocca, meglio è in realtà per alcuni studiosi e quindi possono proporre una strategia alternativa, non è molto diffusa fare il transfer in quarta giornata. Se è meglio aspettare un altro giorno non lo so perché dipende dal caso specifico quindi non ho molti elementi per dire sì o no a questa domanda poi magari se vuole ci sentiamo, mi puó scrivere. 

Purtroppo non è zero, la probabilità di avere un aborto perché gran parte degli aborti precoci sono spiegati dalle auneuploidie cromosomiche soprattutto quando ci sono più cromosomi. Quando un embrione è normale dal punto di vista cromosomico di buona qualità si impianta può tuttavia andare incontro ad un aborto, perché qui la questione é multifattoriale: la questione può essere endometriale, può essere dovuta a tanti altri fattori che sono uterini e quindi sistemici oltre che dell’embrione in sé. La probabilità di ottenere un aborto con una diagnosi genetica preimpianto normale con un embrione di buona qualità può essere in base al report dei vari gruppi di letteratura tra il sette e addirittura il 10 per cento, per cui non è trascurabile.

Grazie, ottima domanda. L’hatching è un argomento che non sempre trattiamo, allora che cosa significa? Significa che l’embrione ha schiuso dalla zona pellucida, per fortuna prima avevo fatto un accenno a cosa fosse la zona pellucida cioè quel guscio glicoproteico che è presente già nell’ovocita, ma che arriva fino alla blastocisti e poi quando l’embrione è pronto lo deve aprire quindi quella fase di apertura, quando l’embrione, il trofectodermo inizia ad uscire dalla zona pellucida, si definisce hatching, dall’inglese appunto dischiusa. Normalmente avviene quando non lo vediamo perché lo mettiamo in utero in quinta giornata quando è una blastocisti e quindi avviene più o meno tra la sesta, settima, ottava, nona giornata di sviluppo in cui l’embrione cresce tanto e assottiglia la zona pellucida ed esce. Quando facciamo la diagnosi preimpianto per prelevare il trofectodermo, dobbiamo in maniera artificiale aprire la zona pellucida e quindi aspirare alcune cellule, questo promuove il fatto che quando la blastocisti continua a crescere, alcune cellule del trofectodermo usciranno dalla zona pellucida e quello si definisce hatching. Non è un segnale negativo anzi è un segnale positivo il fatto che l’embrione, o meglio la blastocisti ha continuato a svilupparsi e stia andando verso quello che fisiologicamente deve fare. Per cui non c’è problema, a maggior ragione se sono blastocisti euploidi hanno probabilità d’impianto, assolutamente sì.

Grazie per la domanda dato che andiamo a toccare un altro argomento cioè transfer a fresco e transfer da crioconservato. É un argomento che richiede poi un approfondimento lo possiamo fare un’altra volta, però proprio per quello che dicevamo poco fa, la vitrificazione consente di preservare il potenziale riproduttivo al 99 per cento nel caso delle blastocisti, perché le cellule sono più piccoline nelle blastocisti rispetto a quelle della terza giornata, che sono blastomeri un po più grandi o rispetto all’ovocita che è una cellula enorme. Quindi la tecnica di vitrificazione che punta proprio a congelare il citoplasma, cioè bloccare le funzioni biologiche nel momento in cui sono, funziona meglio su cellule più piccole e quindi la blastocisti è la struttura più resistente a questo tipo di tecnica e la usiamo normalmente nei programmi di ovodonazione per esempio, funziona perfettamente,i tassi di gravidanza sono sovrapponibili a quelli di transfer affresco poi c’è  tutto un approfondimento da fare sulla letteratura ma non è non è questa la sede, ma i tassi di gravidanza sono sono gli stessi e quindi si preserva perfettamente la corte embrionaria.

Grazie per la domanda, anche questo è un argomento molto dibattuto. Transfer da congelato riprende quello che abbiamo detto poco fa: non c’è il rischio da quel punto di vista il potenziale produttivo è lo stesso. Riduce la probabilità di gravidanza? no, la sincronizzazione dell’endometrio sul ciclo da scongelato,  ci sono varie strategie per farlo è un argomento ovviamente più ginecologico ma comunque dal punto di vista biologico l’endometrio risponde bene quindi è sincronizzabile per cui non riduce le probabilità di gravidanza. I difetti di placentazione sono ancora un’incognita: possono essere dovuti a fattori intrinseci alla blastocisti forse, non lo sappiamo ancora; molto probabilmente sono fattori invece intrinseci alla paziente: puó influire lo stile di vita, il BMI, intendo il peso corporeo per l’altezza, e quindi tutta una serie di fattori che possono influire sui difetti di placentazione, ma anche gli embrioni, la blastocisti sono nell’occhio degli studiosi per questo argomento, per cui si è un’ottima un’ottima argomentazione, non abbiamo la risposta univoca.

La pervietà della cervice quindi il collo dell’utero, cioè dove deve passare il catetere per fare il transfert, ci sono morfologie o meglio morfometrie complesse di tutti i tipi, il ginecologo deve superare talvolta degli ostacoli per questo i cateteri possono essere modellabili, sono più o meno soffici, ci possono essere più difficoltà a penetrarli quando è completamente chiusa quindi parliamo di stenosi totale degli orifizi del collo dell’utero, in quel caso ci sono delle pratiche cliniche che si possono mettere a punto. Nella mia esperienza da embriologo ho avuto la fortuna di vedere degli ottimi ginecologie veramente ottimi che hanno in casi molto complessi addirittura fatto il transfer miometriale cioè si passa attraverso la parete del miometrio e quindi si depone l’embrione nella cavità uterina, quando la stenosi è perfettamente impenetrabile, ma questi sono casi molto rari per dire che soluzioni cliniche esistono.

Questa è una  situazione non infrequente: l’endometriosi al quarto stadio con adenomiosi è quasi sempre associata. Questo è un argomento abbastanza clinico, anzi quasi completamente clinico.  Quindi vi posso dire che quello che noi sappiamo nella letteratura dell’endometriosi e soprattutto quella di quarto stadio, é che riduce il numero di ovociti non la qualità. Gli studi più avanzati e i grandi esperti di endometriosi ci riportano che a parità di sviluppo embrionale cioè se riusciamo ad ottenere una blastocisti euploide anche nel caso di della paziente che ha scritto,  avrà le stesse chance di una blastocisti euploide di una paziente non endometriosica.  Quello che preoccupa ovviamente l’adenomiosi sulla ricettività endometriale, quanto è invadente questa adenomiosi, e bisogna adeguatamente trattarla eventualmente non chirurgicamente probabilmente no, però non voglio parlare di cose di cui magari non sono perfettamente preparato. Però che so per certo che l’adenomiosi può avere un’influenza in base a quanto è estesa sulla cavità uterina, e questo lo deve valutare adeguatamente il clinico ma ci sono soluzioni anche per questo. Quindi le percentuali possono essere aumentate, probabilmente stimolando in più tranches facendo protocolli di stimolazione in cui si recuperano ovociti  più step poi possiamo approfondire l’argomento eventualmente, però importante riuscire a ottenere una blastocisti euploide per esempio e quindi in quel caso le percentuali sono le stesse.

Non necessariamente. Allora, se per stimolazioni brevi intendiamo come strategia di stimolazione può essere dovuta al fatto che magari si tende a recuperare il massimo degli ovociti, disponibili senza andare incontro a un iperstimolo perché il rischio è che ci sia un eventuale rischio di sindrome da iperstimolazione. Non è necessariamente uno specchio di bassa qualità ovocitaria in questo caso dipende dalla pco, dipende dai dosaggi ormonali, dipende soprattutto dagli ormoni luteinizzante. La stimolazione deve essere tenuta più breve più short quindi ipotizzo che sia fatta anche con dosaggi più bassi e con l’agonista eventualmente per evitare appunto un picco di LH che poi diventa incontrollabile .

L’adenomiosi è una delle condizioni più sfavorevoli diciamo dal punto di vista di ricettività endometriale perché se fossero fibromi insomma ci si può intervenire in qualche modo l’adenomiosi a una condizione leggermente meno favorevole dipende da quanto estesa, però ripeto questo è un argomento strettamente clinico squisitamente clinico, ci sono sicuramente delle strategie ma va valutato caso per caso nei congressi che ho potuto nei quali ho avuto la fortuna di ascoltare dei grandi esperti di adenomiosi mi sono reso conto di quanto stiamo andando avanti un trattamento però deve essere sicuramente affrontato con un clinico esperto.

Bene, anche questa è un’ottima domanda. Il problema degli spermatozoi non l’ho menzionato per una questione di tempo, è sicuramente un problema importante cioè la coppia va valutata nella sua interezza: il contributo degli spermatozoi nella fase soprattutto di attivazione al genoma embrionario è implicito ma è importante sottolinearlo è fondamentale. Quindi è proprio lì che il valore degli spermatozoi viene fuori quindi lo sviluppo a blastocisti ci può dare un discrimine di quanto il fattore maschile severo possa impattare sullo sviluppo embrionale. Arrivare a blastocisti in un fattore maschile severo è più difficile, cioè avere pochi spermatozoi, intendiamo un oligospermia severa,  intendo al di sotto di un milione per ml come concentrazione ha un impatto negativo. Qua tutti i parametri dello spermiogramma se sono molto bassi hanno un impatto negativo sullo sviluppo della blastocisti. Arrivare a blastocisti d’altra parte può essere considerato un parametro di qualità della vitalità embrionaria, per cui trasferire embrioni in terza potrebbe non rispecchiare poi l’effetto paterno sullo sviluppo successivo. Arrivare a blastocisti si rischia di non avere embrioni da trasferire è vero, ma d’altra parte abbiamo un transfer di un embrione o di una blastocisti meglio che ha una vitalità e dimostra una vitalità sicuramente superiore rispetto a un embrione in terza giornata.

Anche questa è un’ottima domanda. L’insulino resistenza e l’iperglicemia sono due argomenti che adesso sono sicuramente sotto i riflettori. Nel senso che fino a qualche anno fa erano sempre molto importanti ma non avevano un risalto così importante. L’insulino resistenza ormai è trattata dai nutrizionisti e dalle nutrizioniste che si occupano di infertilità, i ginecologi la cercano spesso soprattutto per esempio nei pco. Si,  possono incidere sulla qualità ovocitaria perché l’asse che comunque regola la loro genesi ha comunque un impatto che riguarda sicuramente anche l’assorbimento del glucosio e quant’altro. Per cui anche l’apporto che dal punto di vista nutrizionale arriva agli ovociti viene influenzato da queste condizioni è sicuramente da tenere sotto controllo in determinate condizioni cliniche, e adesso fortunatamente si è sensibilizzati molto alla ricerca anche di questo tipo di sensibilità di questo tipo di criticità nelle pazienti che rispondono male per esempio con un numero minore di ovociti o una qualità inferiore rispetto all’età anagrafica di quello che ci si può aspettare, un BMI elevato, una sindrome da pco, sicuramente sono tutti fattori che poi possono far pensare a questo tipo di connessione da da poter trattare.

Non sempre va dosato prima del transfer. Il TSH sicuramente va dosato non di routine prima del transfer, va dosato sicuramente prima del trattamento, c’è da capire se c’è un andamento di ipertiroidismo che può influenzare l’asse ormonale che influisce sulla follicolo genesi e in determinati casi è importante dosare il progesterone per esempio in seconda giornata di stimolazione per la preparazione endometriale e il TSH adeguatamente, ma questo è il clinico che lo decide in base alla condizione di ogni singola paziente. In ogni caso si è un ormone importantissimo, va tenuto sotto controllo e non sempre è necessario farlo continuamente e di routine: se la tiroide funziona perfettamente oppure se si ha un controllo già dall’inizio del ciclo probabilmente il vostro ginecologo non vi dirà di dosarlo subito prima del transfer, anche lì va modulato il beneficio di fare questo esame è l’informazione che si può ottenere.

Il progesterone per esempio si dosa generalmente in seconda giornata per la preparazione del transfer. É importante perché il progesterone è l’ormone che noi supplementiamo per favorire la crescita endometriale, quindi è proprio la fase d crescita iniziale dell’endometrio, cioè la fase progestinica del ciclo, quando si ha avuto l’esfoliazione dell’endometrio e quindi la mestruazione vera e propria, inizia fisiologicamente un picco di progesterone o meglio una crescita del valore del progesterone che aiuta e supplementare quella fase che sotto il controllo progestinico appunto della crescita endometriale fino ad arrivare a quei famosi 7 mm, 8 mm.

Infatti, quella fase di crescita dei millimetri dell’endometrio é data dal progesterone, e questi valori sono importanti ed è giusto usarlo prima del transfer, se stiamo parlando di un transfer da congelato per esempio;  se stiamo parlando di un transfe a fresco potrebbe essere importante dipendendo dal tipo di stimolazione, per esempio se si ha utilizzato  un agonista per fare il trigger, quindi anche nel caso da fresco bisogna valutare se il progesterone si è adeguato per sostenere la crescita endometriale per ricevere l’impianto dell’embrione.