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Dott. Mauricio Gómez
Ginecologo specializzato in Endocrinologia e Medicina della Riproduzione, Reproclinic
Categoria:
Età materna avanzata, Riserva ovarica bassa, Valutazione della fertilità
In questa sessione il Dott. Mauricio Gómez, Ginecologo specializzato in Endocrinologia e Medicina della Riproduzione presso Reproclinic, ha introdotto i parametri per definire la bassa riserva ovarica e diverse strategie di trattamento.
I PARAMETRI PER DEFINIRE LA BASSA RISERVA OVARICA
I parametri che devono essere presi in considerazione per definire la bassa risposta ovarica, sono principalmente: L’età, che possiamo considerare il più importante, i marcatori clinici ovvero il conteggio dei follicoli antrali e il valore dell’ormone antimulleriano e la risposta alla stimolazione ovarica recedente. Il conteggio dei follicoli corrisponde al numero dei follicoli inferiori a 10 mm misurati all’inizio del ciclo attraverso gli ultrasuoni, che sono in grado di rispondere e crescere dopo la stimolazione in quello specifico ciclo, se il numero di questi è inferiore a sei è dimostrata un aumento del tasso di cancellazione e per cancellazione si intende l’interruzione del ciclo a causa di una risposta molto bassa durante la stimolazione; l’ormone antimulleriano è un parametro dell’esame del sangue, non influenzato dal momento del ciclo è prodotto dai follicoli preantrali ed ovari e il loro valore inferiore ad un nanogrammo per millilitro, è associato a risposte basse, livelli inferiori a 0.4,4 hanno un valore predittivo dall’80% per ottenere meno di 4 ovuli dopo la stimolazione, infine la risposta alla stimolazione ovarica si considera il numero di ovuli prelevati dopo un ciclo standard di stimolazione ovarica.
L’IMPORTANZA DELL’ETA’.
Come si può vedere nel grafico illustrato, il processo di riduzione del numero di ovociti è geneticamente programmato e fortemente correlato all’invecchiamento, dalla nascita, il numero dei follicoli diminuisce lentamente fino ai 30 anni, da quel momento la velocità di esaurimento follicolare aumenta vendo una drastica riduzione dai 38 anni, allo stesso modo, il tasso di ovociti di bassa qualità aumenta con l’età molto prima di quanto le pazienti possano immaginare, a 40 anni il tasso di ovociti sani, capaci di produrre un embrione sano e cromosomicamente normale è inferiore al 20%, dai 45 anni in avanti, la possibilità che ciò avvenga è praticamente nulla.
RELAZIONE ETA’ QUANTITA E QUALITA’
La slide mostrata da Dottore illustra la relazione tra età, quantità e qualità degli ovociti; la qualità è la capacità di un’ ovocita, dopo la fecondazione in vitro, di creare un embrione euploide, ovvero privo di anomalie cromosomiche un embrione aneuploide è invece un embrione che non procederà nello sviluppo e darà origine o ad un test di gravidanza negativo o ad una gravidanza che non procederà oltre le prime settimane, nei casi in cui gli embrioni aneuploidi superano questo periodo si riscontrano anomalie genetiche , la più frequente è la sindrome di Down. Come si può vedere, sono necessari 4 ovuli per avere un embrione sano in pazienti di età inferiore ai 35 anni, con l’aumentare dell’età sono necessari più embrioni per ottenere il medesimo scopo ma contestualmente è minore il numero di ovociti che si riescono a recuperare, nei pazienti oltre i 42 anni sono necessari più di 20 ovociti per ottenere un solo embrione sano, oltre i 42 anni è estremamente bassa la percentuale di riuscita.
EVOLUZIONE STORICA BASSA RISP OVARICA SLIDE 4 / I CRITERI DI BOLOGNA SLIDE 5 /SLIDE7 POSEIDON.
In passato, la mancanza di consenso sulla definizione di bassa risposta ovarica, rendeva la gestione di questi pazienti molto difficile da confrontare e non era per tanto mai stato definito un trattamento ideale da poter seguire, nel 2011 tramite il CRITERIO DI BOLOGNA si è realizzato un primo tentativo di creare un consenso internazionale sulla definizione di bassa risposta, seguendo un criterio basato sull’evidenza; secondo il criterio di Bologna, sono necessari almeno due delle tre caratteristiche che seguono , per identificare una situazione di scarsa riserva ovarica, per primo l’età che deve essere superiore a 40 anni, o qualsiasi altro fattore di rischio come ad esempio endometriosi o chirurgia ovarica precedente, il secondo, una precedente risposta bassa, ovvero 3 o meno ovociti dopo un protocollo di stimolazione convenzionale e terzo, la presenza di un test di riserva ovarica anormale ovvero un valore antimulleriano basso o una conta dei follicoli antrali bassa. Tuttavia in termini generali, due cicli con meno di tre ovociti dopo la stimolazione massima, sono sufficienti per poter classificare un paziente come paziente con bassa risposta, anche in assenza degli altri due criteri. Nonostante il successo dei criteri di Bologna, sono sorte alcune critiche perché la popolazione di pazienti inclusa in questa definizione era troppo eterogenea per quanto riguarda l’età della donna, la competenza degli ovociti e i fattori di rischio; recentemente un gruppo di ricercatori si è riunito per fondare il gruppo POSEIDON, con l’obiettivo di studiare la genesi e la gestione dei pazienti con bassa risposta ovarica, l’obiettivo preciso è quello di definire gruppi più concreti per poter confrontare le strategie di trattamento.
LA CLASSIFICAZIONE POSEIDON
Tenendo conto dell’età, dei biomarcatori ovarici e della risposta precedentemente ottenuta con un ciclo di stimolazione ovarica, le pazienti vengono suddivise in quattro gruppi, i gruppi 1 e 2 comprendono pazienti con valori di biomarcatori ovarici normali, ma con un’inaspettata bassa risposta alla stimolazione ovarica e i due gruppi si differenziano per l’età delle pazienti, nel primo gruppo inferiore a 35 anni e nel secondo oltre i 35 anni, sono suddivise in due ulteriori sottogruppi in base al numero di ovociti prelevati, risposta molto bassa se il numero è inferiore a 4 e risposta suboptima, tra 4 e 9 ovociti. I gruppi 3 e 4 comprendono pazienti con biomarcatori ovarici bassi ecco perché in questi casi è prevista la bassa risposta ovarica, il gruppo 4, composto da pazienti di età superiore a 35 anni è quello più frequente e con un pronostico meno positivo; l’obiettivo principale di questa classificazione è stratificare i gruppi per personalizzare il trattamento e ottimizzare il numero di ovociti prelevati aumentando così in seconda battuta il tasso di gravidanza in corso
Il motivo principale per spiegare una bassa risposta ovarica è la presenza un numero ridotto di follicoli ricettivi, la causa principale è da riferirsi all’età ma non è l’unica causa, anche patologie ovariche come l’endometriosi, malattie infettive come la malattia pelvica infiammatoria, eventuali interventi chirurgici che possono danneggiare l’ovario, trattamenti genotossici come chemio o radioterapia in pazienti giovani che hanno avuto anamnesi di malignità quali leucemia, linfomi o carcinoma mammario ed in ultimo, alterazioni del numero dei cromosomi delle pazienti, possono contribuire ad una bassa riserva ovarica, per questo è importante richiedere il cariotipo a tutte le pazienti che richiedono un consulto per un problema di fertilità. Una domanda importante da porsi è: il basso numero di follicoli è l’unica causa per una bassa risposta ovarica? , non sempre infatti viene scelto il giusto dosaggio di gonadotropine e non tutte le pazienti hanno la medesima sensibilità rispetto allo stesso tipo di gonadotropina, la sensibilità ovarica verso LH ed FSH, ovvero i due ormoni che stimolano le ovaie, può mostrare differenza nelle pazienti, a seconda del tipo di recettore di questi ormoni, presenti nelle cellule follicolari dell’ovario.
SLIDE 10 STRATEGIE DI TRATTAMENTO
Il primo concetto che è importante chiarire è che nessun trattamento è migliore degli altri, ogni trattamento può aiutare determinati pazienti selezionati e ogni paziente dovrebbe avere il proprio trattamento personalizzato composto da almeno una due o tre delle strategie che il Dottore illustrerà.
1 TRATTAMENTI PRIMA DELLA STIMOLAZIONE OVARICA
Cosa può succedere se si inizia una stimolazione ovarica a partire dal secondo giorno di ciclo, senza un precedente trattamento con estrogeni o pillole contraccettive? Come si può vedere nell’immagine in alto, alcuni dei follicoli sono stati reclutati prima di altri e la crescita risulta irregolare ed asincrona, al momento della raccolta non tutti hanno le stesse dimensioni e gli ovociti all’interno presentano diversi stati di maturazione, per questo può succedere che si prelevino ovociti meno maturi rispetto a quanto previsto inizialmente, se invece si esegue un pre trattamento, come visibile nell’immagine in basso lo sviluppo dei follicoli è maggiormente sincronizzato e la probabilità e possibilità di prelevare ovociti col medesimo livello di maturazione, aumenta; il processo di preparazione prevede la somministrazione di estrogeni sette giorni prima del ciclo mestruale in una misura compresa tra 4 e 6 milligrammi al giorno, dopo la mestruazione è necessario sospendere per un giorno gli estrogeni e si potrà poi iniziare con la stimolazione ovarica Il giorno successivo. Le pillole contraccettive, per quanto possa apparire paradossale possono essere utili, vengono somministrate dai primi giorni della mestruazione in un periodo compreso tra 12 e 14 giorni, una volta sospesi è necessario attendere cinque giorni per poi procedere con l’inizio della stimolazione ovarica.
STIMOLAZIONE OVARICA CON PROTOCOLLO TRADIZIONALE.
Da molto tempo è accesa la discussione su quale sia il miglior protocollo di stimolazione ovarica tra il ciclo lungo con agonisti del GNRH e il ciclo con antagonisti; l’obiettivo principale di questi farmaci è quello di bloccare l’ondata di ormoni luteinizzanti, prima del prelievo degli ovociti e la loro missione è molto importante al fine di evitare l’ovulazione prematura che si potrebbe verificare durante la stimolazione ovarica precedentemente al prelievo degli ovociti
Ciclo agonista lungo
Nel ciclo agonista lungo, gli agonisti vengono iniziati una settimana prima della mestruazione e mantenuti al medesimo dosaggio fino all’inizio della stimolazione con gonadotropine, durante la stimolazione dovranno essere continuati con mezzo dosaggio, fino al TRIGGERING che corrisponde la farmaco finale somministrato per completare la maturazione degli ovociti, questo deve essere somministrato 36 ore prima della raccolta.
Ciclo antagonista
Nel ciclo antagonista, la stimolazione ovarica viene avviata il secondo o terzo giorno del ciclo e gli antagonisti vengono introdotti dal sesto o settimo giorno di stimolazione, quando la dimensione dei follicoli più grandi è di circa 14 mm, tale somministrazione deve essere continuata fino al TRIGGERING
Esistono differenze tra queste due metodologie legate alla loro azione ma l’obiettivo principale cioè il tasso di gravidanza non risulta essere migliore in uno dei due casi rispetto all’altro. Nel ciclo agonista è necessario un maggior numero di giorni ed un dosaggio maggiore di gonadotropine, tuttavia il rischio di crescita irregolare o asincronia dei follicoli è inferiore, tuttavia il triggering può essere fatto solamente con gonadotropina corionica umana; con il ciclo antagonista sono necessari meno giorni di assunzione di farmaci, il rischio più elevato di asincronie, può essere migliorato con l’aggiunta della somministrazione di pillole contraccettive o estrogeni e il triggering può essere fatto con due diversi farmaci. Il rischio di iperstimolazione non viene considerato poiché in caso di bassa riserva ovarica risulta aneddotico, ma è comunque importante sapere che nel ciclo antagonista può essere prevenuto. Attualmente viene maggiormente utilizzato il ciclo antagonista ma in alcuni casi, soprattutto in presenza di cicli asincroni ripetuti, può essere utilizzato con successo il ciclo agonista, in caso di bassa risposta possono comunque essere utilizzati entrambi.
PROTOCOLLI DI STIMOLAZIONE NON CONVENZIONALE.
In pazienti con riserva ovarica molto molto bassa o in casi di risposta precedente molto bassa con trattamenti standard o alto dosaggio di gonadotropine, è necessario effettuare una modifica dal paradigma, in questi casi, più ormoni non significa più ovociti o risultati migliori ecco perché è necessario agire in maniera diversa. Il dottore illustra quattro diversi esempi attuabili per ottenere lo stesso numero di ovociti apportando però meno stress e una minore assunzione di farmaci
Stimolazione lieve
Nella stimolazione lieve viene utilizzato un dosaggio inferiore di gonadotropine, iniziando l’antagonista al momento giusto ed effettuando il triggering al momento giusto.
Stimolazione minima.
In questo caso si aggiunge la somministrazione di un farmaco orale come il clomifene o letrozolo per stimolare la produzione endogena di FSH e aggiungere gonadotropine, sempre a basso dosaggio, ogni 48 ore.
Ciclo naturale e ciclo naturale modificato.
In questi casi si attende lo sviluppo di un unico follicolo, non s effettua alcuna stimolazione farmacologica dall’inizio con FSH e si procede fino al momento del prelievo, la possibilità di non arrivare ad avere un embrione ovviamente è maggiore, ma in questi pazienti selezionati può essere la migliore strategia soprattutto di fronte ad una riserva ovarica molto bassa; in questi casi l’idea di accumulare ovociti o embrioni ripetendo diversi cicli è interessante.
TIPI DI GONADOTROPINE
Per quanto riguarda la composizione delle gonadotropine, non sono state dimostrate differenze nei tassi di gravidanza tra FSH di origine umana o ricombinante, la decisione di utilizzare l’una o l’altra può essere presa in base alla disponibilità, al costo, all’esperienza o alle preferenze del medico. Solitamente si utilizza una combinazione di entrambe. Nuove follitropine come la follitropina delta, cercano di personalizzare il trattamento considerando l’antimuleriana e il peso del paziente senza che i risultati siano di minore qualità.
DOSE DI GONADOTROPINE
Prima di iniziare una stimolazione ovarica, i ginecologi devono prendere in considerazione diversi parametri tra i quali l’età, i marcatori di riserva ovarica, la risposta ai trattamenti precedenti e il peso della paziente; il dosaggio iniziale medio è compreso tra 150 e 225 unità di FSH ricombinante aggiunto a 75 / 150 unità di gonadotropina menopausica umana con attività LH, per i pazienti con un indice di massa corporea maggiore di 30 può essere utilizzato un dosaggio più elevato, ma è raccomandato non superare 300, le pazienti con riserva ovarica molto bassa ottengono lo stesso risultato assumendo un minor dosaggio di gonadotropine. Ciò che si intende ottenere con la presa in considerazione di tutte queste caratteristiche è la maggior personalizzazione possibile del trattamento.
TERAPIE AGGIUNTIVE
Esistono alcune terapie aggiuntive di cui è possibile avvalersi.
1 DHEA deidroepiandrosterone
Si tratta di uno steroide, precursore degli androgeni, che utilizzato tra sei e dodici settimane prima della stimolazione ovarica tre volte al giorno, risulta relazionato con un maggior tasso di gravidanza e un minor incidenza di aborto spontaneo.
2 TESTOSTERONE
Il testosterone aumenta la sintesi degli estrogeni aumentando i recettori per l’FSH che stimola la crescita degli ovociti
3 GH ormone della crescita
Viene somministrato quotidianamente a partire dal terzo giorno di stimolazione ovarica, influenza la maturazione dell’ovocita, aumentando la sensibilità ovarica verso i farmaci per la stimolazione e promuovendo uno sviluppo follicolare precoce.
Per tutti e tre esistono all’attivo degli studi, ma non è stato ancora stabilito un protocollo concreto con alti livelli di evidenza, in qualche paziente selezionata può comunque aiutare a migliorare la risposta ovarica
INTEGRATORI
Esistono alcune sostanze che se inserite come integratori nutrizionali possono aiutare a migliorare la qualità degli ovociti agendo in modi diversi, principalmente agiscono sulla diminuzione dello stress ossidativo che può essere utile in tutti i pazienti ma sembra avere una ancor maggior efficacia sui pazienti con bassa riserva ovarica.
STILE DI VITA SANO
Gli effetti benefici di uno stile di vita sano, sono stati dimostrati in tutte le aree della medicina e la medicina riproduttiva non rappresenta in questo un’eccezione, la dieta mediterranea, l’esercizio aerobico frequente non ad alto impatto ed altre attività come ad esempio lo yoga, possono essere efficaci per contribuire ad ottenere risultati migliori; eliminare l’utilizzo di sostanze tossiche e da vere una vita meno stressante, dovrebbe essere una delle strategie più importanti da attuare considerando che lo stesso processo di fertilità e gli eventuali trattamenti, risultano forti fonti di stress.
ALTRE STRATEGIE
La teoria classica che afferma che una singola corte di follicoli antrali cresce solo durante la fase follicolare, è stata superata dall’evidenza che i follicoli possono essere…(minuto 24,50 circa)…………………. In qualsiasi momento del ciclo, prima dell’ovulazione e dopo l’ovulazione e non solo all’inizio del ciclo, questo ha offerto nuove possibilità per la stimolazione ovarica controllata, di sfruttare la riserva ovarica in particolare per i pazienti con bassa riserva ovarica.
DUAL STIM
Una nuova strategia chiamata DUAL STIM, consiste nell’effettuare due stimolazioni nello stesso ciclo, si fa una prima raccolta degli ovociti e dopo circa tre/cinque giorni viene avviata una nuova stimolazione, gli ovociti ottenuti dalla stimolazione in questa seconda fase luteale, sembrano essere almeno altrettanto competenti come quelli prelevati nella fase follicolare, il numero crescente di ovociti raccolti in ogni ciclo eseguito con tecnica dual stim, può aumentare significativamente la possibilità di ottenere un embrione sano per il trasferimento specialmente in pazienti con riserva ovarica ridotta ( gruppi 3 e 4 di POSEIDON ).
ACCUMULARE OVOCITI
L’opzione che prevede l’accumulo di ovociti fa sì che si possano avere maggiori possibilità di ottenere embrioni e di ottenere successo, il rapporto costo / benefici deve essere però ben valutato considerando il costo dei diversi trattamenti.
CANCELLAZIONE CICLO
A volte può succedere nel corso di una stimolazione ovarica, che la risposta in termini numerici degli ovociti sia inferiore rispetto alle previsioni iniziali, considerando i marcatori della riserva ovarica e l’anamnesi della paziente (tipico dei gruppi 1 e 2 di POSEIDON), in casi come questi la decisione giusta potrebbe essere la cancellazione del ciclo prima di intervenire per prelevare gli ovociti e considerare una nuova strategia cambiando dosaggio e tipo di gonadotropina o valutando altre eventuali modifiche che possano portare ad un miglioramento del numero dei follicoli reclutati
OVODONAZIONE
L’opzione dell’ovodonazione fornisce una possibilità molto più alta di riuscita in pazienti che non hanno ottenuto successo dopo trattamenti con i loro ovuli o con aspettative molto basse fin dall’inizio, accettare questa opzione per le pazienti non è facile ed è necessario consultare con attenzione il ginecologo per poter ottenere risposte ad eventuali dubbi o domande.
CONCLUSIONI
Dare una definizione di BRO bassa riserva ovarica, non è facile considerando tutti vari fattori tra loro correlati che la interessano, l’età risulta comunque essere il fattore predominante per il pronostico riproduttivo; diverse strategie ed interventi sono stati attuati per ottimizzare la risposta ovarica ma non esiste un’unica opzione migliore delle altre è fondamentale e necessaria la personalizzazione del trattamento per ogni singola paziente.
L’età condiziona tantissimo i tasso di successo, a parità di numero di ovuli disponibili, oltre i 43/44 anni, la probabilità di successo diventa molto bassa, non è impossibile ottenere un risultato positivo perché esistono casi documentati di pazienti di 45 anni che hanno raggiunto il loro obbiettivo. Nel caso specifico della paziente, il problema non è da riferirsi alla quantità, perché è riuscita ad ottenere blastocisti con l’utilizzo dei suoi ovuli, quello che suggerisco, considerando la probabilità di alterazioni cromosomiche di questi embrioni è fare un’analisi delle blastocisti prima di procedere con il trasferimento, perché, seppur non potendo darlo per certo, probabilmente la paziente non è riuscita a rimanere incinta non perché sono presenti altre problematiche a livello di salute, ma perché i suoi ovuli non sono riusciti a dare origine, purtroppo, a delle blastocisti euploidi; a tutte le pazienti che hanno superato i 40 anni e desiderano provare con i propri ovuli, nei nostri centri consigliamo sempre di effettuare una biopsia ed un’analisi cromosomica, chiamata diagnosi genetica pre impianto, per accertarsi che siano cromosomicamente normali e con molta probabilità non ne risulterà nessuno corretto da questo punto di vista, questo permette allora, di evitare un transfer che avrebbe con altissima probabilità un esito negativo, ed evita alla paziente anche una sofferenza a livello emotivo generata dalla speranza riposta nel transfer stesso che non andrebbe poi a buon fine
Considerando che la paziente ha 42 anni, e parliamo anche in questo caso di percentuali di riuscita molto basse a parità di ovuli (sebbene siano presenti in letteratura un numero maggiore di successi rispetto a pazienti più adulte) ed essendo la riserva ovarica bassa, fare un tentativo con i propri ovuli è suggeribile, il consiglio sarebbe quello di effettuare una stimolazione ovarica e dopo il prelievo e la coltivazione degli embrioni, effettuare una diagnosi genetica delle blastocisti, prima del transfer, essend comunque sempre consapevoli che esiste la possibilità, dopo tutto questo percorso, che le blastocisti non risultino euploidi e quindi trasferibili, la probabilità che questo si verifichi è molto alta considerando che intorno ai 42/43 anni, di media sarebbero necessari circa 15 ovuli per ottenere un embrione euploide e nel caso della paziente abbiamo una previsione di risposta di circa 4/5 ovuli. Per quanto riguarda la misurazione dell’AMH, ormone antimuleriano e dell’AFC, il conteggio dei follicoli antrali, sono due test che si effettuano per valutare la riserva ovarica, rimane comunque il fatto che l’esame migliore per valutare questo valore è effettuare la stimolazione ovarica per vedere come rispondono i follicoli.
Nel caso della paziente, considerando l’età il mio consiglio sarebbe certamente quello di procedere con un ovodonazione, con questa tecnica, la donatrice, che per legge è una donna di età compresa tra i 18 e i 32/33 anni si sottopone alla stimolazione ovarica al prelievo degli ovuli che vengono poi fecondati con lo spermatozoo (che può essere del marito della ricevente o di un donatore) mentre la paziente ricevente deve effettuare la preparazione dell’endometrio cioè della superficie, all’interno dell’utero dove dovrà attecchire l’embrione, tale preparazione, più semplice da gestire, viene effettuata attraverso l‘assunzione per via orale di pillole di progesterone e poi successivamente con l’assunzione di progesterone vaginale, con questo tipo di procedura il tasso di successo è molto più alto perché la qualità dell’embrione in questo caso è molto alta.
Quando tramite gli esiti dei cicli precedenti o attraverso il valore della riserva ovarica e la previsione di risposta sono molto basse, ci si rende conto che non è necessario aumentare il dosaggio ormonale perché la risposta sarà comunque di 1/ 2 follicoli, si preferisce fare una stimolazione con un dosaggio ormonale compreso tra 75 e 150 unità di gonadotropine; la nostra esperienza ci dice che questo ci permette di guadagnare in termini di stress ormonale per il corpo, ottenendo la stessa risposta, c’è poi la possibilità di aggiungere una pillola chiamata letrozolo o clomifene (che si trova in commercio con diversi nomi) che permette di riattivare la produzione individuale di FSH della paziente si stimola l’ovario attraverso due diverse vie metaboliche. L’intento è quello di provare strategie meno stressanti per la paziente con l’idea di ottenere almeno 2/ 3 follicoli, in pazienti selezionati, nei nostri centri quando abbiamo pazienti con un una riserva ovarica interessante, che permette di “sfruttare” l’ovaio, preferiamo iniziare con un protocollo tradizionale e proponiamo l’ipotesi della stimolazione leggera su ciclo naturale o dopo risultati negativi o in caso di aspettativa molto bassa con l’intento di essere meno stressanti a livello farmacologico.
Attualmente ci sono diversi studi attivi volti a trovare metodologie di ringiovanimento dell’ovaio, ma si parla di tecniche sperimentali che forse tra alcuni anni potranno avere migliori risultati, soprattutto in pazienti molto giovani al di sotto dei 35/ 36 anni, quando si parla di attivazione ovarica infatti si parla di aumentare il numero degli ovociti e la qualità di questi è strettamente legata all’età che non può essere modificata, qui a Barcellona la scuola che sta lavorando sull’attivazione ovarica, sta facendo una selezione delle pazienti con menopausa precoce, al di sotto dei 35/ 36 anni, per poter riuscire ad ottenere almeno 1/ 2/ 3 ovociti, considerando che in relazione all’età hanno le caratteristiche per ottenere un embrione sano; per quanto riguarda l’utilizzo di PRP o di cellule madri, ad oggi non abbiamo ancora un’applicazione clinica nei centri, siamo ancora fortemente all’inizio.
Si possono seguire due strategie, nel vaso indicato dalla paziente si parla di ovociti congelati, con i campioni in fresco del partner; la prima opzione è effettuare una preparazione endometriale nei giorni precedenti, circa due settimane prima di effettuare la fecondazione, la preparazione consiste nella somministrazione di una terapia di estrogeni e dopo circa due settimane, una volta verificato che l’endometrio della paziente è ben sviluppato, si procede con la scongelazione e lo stesso giorno si inizia la somministrazione di progesterone in modo tale da poter procedere in quinta giornata al trasferimento di una blastocisti in fresco, se per questioni organizzative non è possibile seguire questa procedura, si può effettuare la prima arte del trattamento e poi, al quinto giorno congelare le blastocisti e quando la paziente ha la possibilità si procederà con la preparazione dell’endometrio e tra l’inizio della procedura e il momento del transfer, trascorrono circa 20 giorni; quando si parla di ovociti congelati è ovviamente più facile la sincronizzazione.
Questa è la fisiologia ovarica della specie umana, quando le donne nascono hanno una quantità di ovociti molto alta, con il passare del tempo questo quantitativo diminuisce secondo quella che è la programmazione genetica delle donne. Con l’arrivo del ciclo mestruale inizia una selezione ogni mese di un gruppo di 10/15/20/30 ovociti di cui solo uno arriverà all’ovulazione, gli altri subiscono quella che viene definita una morte cellulare programmata e nei cicli successivi avviene la stessa cosa intorno ai 14/15 anni, con il passare degli anni il deterioramento prosegue, i cicli iniziano ad essere meno regolari e le pazienti che iniziano trattamenti per ottenere una gravidanza hanno sempre minore probabilità di successo soprattutto in relazione alla qualità degli ovociti che peggiora con l’aumentare dell’età, il processo di degradazione degli ovociti è un processo biologico previsto dalla genetica della specie umana.
Nel caso specifico della paziente, il giorno in cui viene scongelato l’ovocita, corrisponde al giorno in cui il partner deve lasciare il campione di seme ed è il giorno in cui viene effettuata la fecondazione, la ricevente deve nelle due settimane precedenti aver effettuato la preparazione endometriale in modo tale da avere l’endometrio pronto, nella data della fecondazione, a iniziare la somministrazione di progesterone e dopo 5 giorni si effettuerà il trasferimento. La paziente potrebbe recarsi a Barcellona il giorno prima del trasferimento (il partner nel giorno del prelievo cioè 5 giorni prima del trasferimento) rientrare in Italia il giorno stesso o il giorno seguente.
La terapia ormonale sostitutiva è la terapia che viene somministrata alle donne in presenza di una menopausa precoce cioè quando le pazienti entrano in menopausa prima dei 50 anni che corrispondono all’età in cui mediamente in natura si verifica, o anche nei casi in cui si presenti una menopausa fortemente sintomatica; la terapia ormonale sostitutiva, non deve essere confusa con la stimolazione ovarica, sono due cose diverse tra loro.
L’insufficienza ovarica prematura corrisponde al momento in cui la produzione ovarica in un tempo precedente a quello in cui dovrebbe verificarsi naturalmente, ovvero intorno ai 45 / 50 anni; si parla di insufficienza ovarica prematura in senso stretto quando si verifica in pazienti di età inferiore ai 40 anni in cui la mancanza di ovuli si mostra come primo segno con l’assenza del ciclo mestruale. La raccomandazione in questi casi è di offrire alla paziente una terapia ormonale sostitutiva, tralasciando l’aspetto riproduttivo, perché livelli ormonali così bassi possono favorire l’insorgenza di problematiche future di tipo osteoporotico, l’aumento del rischio a livello cardiovascolare, ma anche maggiori problematiche della sfera intima come l’atrofia vulvovaginale. Da un punto di vista riproduttivo invece, se queste pazienti desiderano avere una gravidanza, il consiglio è quello di optare per l’ovodonazione.
Non ho esperienza personale al riguardo, innanzitutto al momento attuale se ne parla in modo ancora fortemente sperimentale, alcune strutture ospedaliere di tipo universitario che si occupano di questo argomento forniscono indicazioni in merito molto precise, in pazienti selezionate, di età compresa tra i 30 e 38 anni con bassissima riserva ovarica, hanno avuto la possibilità di ottenere un numero di ovociti maggiore rispetto ad una previsione iniziale molto bassa. E’ inoltre un farmaco molto complesso da gestire in strutture private, è molto costoso e necessità di un’autorizzazione governativa e specifica ed in una struttura come la nostra sarebbe molto complesso iniziare ad usarla.
Considerando l’età della paziente, sarebbe interessante effettuare un’ecografia ginecologica, anche per complementare le informazioni relative all’ormone antimulleriano, e capire la riserva follicolare ecografica, in questo caso specifico però, non essendoci alcun precedente di fecondazione in vitro, penso che sarebbe consigliabile una stimolazione ovarica standard, con un dosaggio ormonale almeno dall’inizio dimezzato, forse un pochino più alto i primi 2/ 3 giorni, una combinazione di FSH ricombinante, FSH e LH , con la raccomandazione di effettuare uno studio genetico preimpianto sulle eventuali blastocisti sapendo che l’età è un fattore di rischio importante per questo tipo di anomalie, con assunzione di estrogeni una settimana prima della mestruazione e sincronizzando lo sviluppo follicolare, iniziare dal secondo giorno il ciclo con antagonisti con questo dosaggio. Ovviamente sarebbero necessarie tutta una serie di ulteriori informazioni per poter dare un suggerimento più personalizzato alla paziente.
Purtroppo non esiste il miglior regime per una singola situazione clinica, esiste il miglior regime per ogni paziente. La personalizzazione è alla base di tutto.
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