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Dott. Daniel Bodri, MD, MSc, PhD
Ginecologo presso IVF-Spain, IVF-Life Alicante
Categoria:
Età materna avanzata, Riserva ovarica bassa, Stile di vita e fertilità, Valutazione della fertilità
In questa sessione il Dott. Daniel Bodri, Ginecologo e Specialista in Riproduzione Assistita presso la clinica IVF-Spain, ha introdotto la corretta definizione di bassa riserva ovarica e le relative cause. Il Dott. Bodri ha poi approfondito le possibili soluzioni in funzione di ogni diversa casistica.
Nella letteratura scientifica la definizione di bassa riserva ovarica, è stata per molto tempo eterogenea ed incoerente; un primo tentativo di standardizzazione è stato fatto nel 2011 sotto l’egida dell’ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology), stabilendo la classificazione di Bologna secondo la quale si è in presenza di questa condizione quando due tra i seguenti criteri sono presenti: età materna avanzata ovvero una paziente con età >= a 40 anni , marcatori di riserva ovarica anormali, principalmente AMH e conteggio dei follicoli antrali o antecedenti di bassa riserva ovarica con prelievo di tre o meno ovociti. Successivamente si è notato che anche questa classificazione era troppo semplice ed è stata creata una nuova classificazione nel 2016: la classificazione di Poseidon, questa classificazione ha stabilito quattro sottogruppi diversi con prognosi e gestioni differenti secondo l’età della paziente meno o più di 35 anni e l’assenza o la presenza di marcatori di riserva ovarica bassi, mentre nei gruppi uno e due che sono più favorevoli, la bassa riserva ovarica è un evento inaspettato che può comunque essere migliorato nei cicli di stimolazione successivi, nei gruppi tre e quattro, la bassa risposta ovarica è una caratteristica intrinseca della paziente ed è necessario usare altre strategie per poter migliorare il risultato.
La prima e più ovvia è l’età femminile avanzata; le donne nascono con un certo numero di follicoli che si consumano ogni mese e a partire dai 35 anni si verifica un’accelerazione della loro diminuzione, nel grafico che il Dottore mostra è possibile vedere come il livello medio dei valori dell’ormone antimulleriano AMH, diminuiscono con l’aumentare dell’età femminile. Un’altra causa frequenti è la presenza di una patologia chiamata endometriosi, una malattia ginecologica progressiva molto comune, che può distruggere il tessuto ovarico con lesioni di endometriosi o cisti di cioccolato, anche la presenza di altre malattie di tipo autoimmune può avere una correlazione con la bassa riserva ovarica. La presenza di rare malattie genetiche che colpiscono il cromosoma X causando la riduzione prematura dei follicoli ovarici (La sindrome dell’X fragile o altre anomalie del cromosoma X); Non da ultimo cause di tipo iatrogeno, se infatti le ovaie sono danneggiate dalla chirurgia o dalla radioterapia oncologica questo determina una riduzione irreversibile dei follicoli ovarici. Infine in certi casi la causa della diminuzione della riserva ovarica è sconosciuta e probabilmente deriva da una compresenza di predisposizione genetica e condizioni ambientali.
È’ possibile avvalersi di due metodi abbastanza precisi, L’ECOGRAFIA PELVICA, che mostra il numero dei follicoli antrali (piccole buste visibili di misura inferiore a 1 cm) che saranno poi stimolati durante la stimolazione ovarica; spesso il numero totale di questi follicoli determinato all’inizio del trattamento, è molto vicino al numero massimo degli ovociti che potrebbero essere prodotti durante una stimolazione ovarica di successo. L’altro metodo è quello di determinare il livello dell’ormone AMH che è secreto dai follicoli in via di sviluppo più piccoli dei follicoli antrali e che è ben correlata con il numero degli ovociti che ci si può aspettare dalla stimolazione ovarica.
Ancora prima di iniziare il trattamento si possono utilizzare farmaci coadiuvanti, per migliorare potenzialmente la risposta alla stimolazione ovarica; ci sono molte proposte, alcune utilizzate in modo empirico il che significa che le prove sul loro effettivo beneficio non sono ancora definitive; si può fare ricorso ad ormoni steroidei come estrogeni, progestinici o androgeni che potrebbero essere utilizzati per stimolare o rendere omogeneo il numero di follicoli disponibili prima dell’inizio della stimolazione, è stato riportato ad esempio, che un pretrattamento di tre o quattro mesi con l’androgeno surrenale leggero, conosciuto come DHEA, ha aumentato i marcatori di riserva ovarica, anche in pazienti con una riserva gravemente diminuita. Anche l’ormone della crescita a basso dosaggio (un farmaco iniettabile), si pensa possa aumentare la quantità e la qualità degli ovociti attraverso molteplici vie, infine anche l’utilizzo di integratori come il coenzima Q10 o il MIO-INUSITOLO (PCOS), per i pazienti con ovaio policistico, può essere utile.
Alcuni autori e centri, raccomando l’uso di una stimolazione ovarica leggera o anche di trattamenti di fivet su ciclo naturale, per le pazienti con bassa riserva ovarica, poiché presumo che queste pazienti non risponderebbero meglio a stimolazioni convenzionali a dosi più elevate; i vantaggi evidenti degli approcci leggeri sono ad esempio una minore o totalmente assente necessità di farmaci di stimolazione, un costo inferiore ed un minor rischio di sindrome di iperstimolazione ovarica o gravidanza multipla, tuttavia lo svantaggio principale è che spesso è richiesto un monitoraggio più rigoroso e a causa del numero limitato di ovociti, molti meno pazienti raggiungono la fase di trasferimento degli embrioni rendendo l’intero processo meno efficiente; l’unico modo per compensare questo effetto negativo, è ripetere cicli successivi anche ogni mese.
Il protocollo standard di stimolazione standard presso la IVF Spain del Dottor Bodri, è il protocollo antagonista breve, che inizia all’inizio del ciclo mestruale e dura circa dieci, dodici giorni; questo protocollo è sicuro e conveniente e adatto a tutti i tipi di pazienti, specialmente quelle che producono una bassa risposta; questo protocollo è utilizzato sempre più rispetto al protocollo antagonista lungo che è invece meno adatto per le pazienti con bassa riserva ovarica dato che il maggior grado d blocco ovarico può ostacolare i risultati della stimolazione ovarica.
Una nuova e innovativa versione del protocollo antagonista è il protocollo di doppia stimolazione ovarica detto DuoStim, che consiste in un classico protocollo antagonista dall’inizio del ciclo mestruale ma a distanza di due o tre giorni dal primo prelievo ovocitario vede essere effettuata una seconda fase di stimolazione che termina con un secondo prelievo; il vantaggio principale è che permette di recuperare più ovociti rispetto ad una singola stimolazione in un periodo più breve, tutti gli ovociti recuperati saranno fecondati e tutti gli embrioni ottenuti dovranno essere congelati poiché dopo questo approccio non è consigliato effettuare il trasferimento di embrioni in fresco.
La vitrificazione è una tecnica relativamente nuova ma molto efficace per il congelamento di ovociti o embrioni e frequentemente utilizzata per questi approcci innovativi di stimolazione; nel caso di pazienti con bassa risposta ovarica viene sostenuto regolarmente l’approccio di embrio-banking in cui gli embrioni vengono accumulati in cicli di stimolazione successivi e spesso sottoposti a diagnosi genetica preimpianto; questo tipo di approccio è chiamato “Freeze All” e significa che il trasferimento di embrioni freschi è molto meno frequente di prima e attualmente e nella maggior parte dei casi il trasferimento viene effettuato utilizzando embrioni congelati. Nel grafico mostrato dal Dottore è possibile vedere l’effetto dell’embrio-banking; più ovociti sono disponibili a partire da uno fino a circa una ventina, più alta è la probabilità cumulativa di successo.
Le tecniche sperimentali, chiamate anche ringiovanimento ovarico ma che sarebbe più corretto chiamare metodi di attivazione follicolare. Il primo metodo è quello dell’INFILTRAZIONE OVARICA CON PRP, il PRP ovvero plasma ricco di piastrine, è un prodotto del sangue autologo, che viene prodotto dal sangue del paziente stesso e contiene molti fattori di crescita unitamente a sostanze biologicamente attive, il PRP è già stato utilizzato con successo in altre aree mediche come ad esempio la medicina dello sport, la chirurgia estetica e l’ortopedia. Alcune recenti pubblicazioni hanno riportato che alcune settimane dopo l’infiltrazione di entrambe le ovaie, i marcatori della riserva ovarica potrebbero aumentare i n alcuni pazienti e potrebbero potenzialmente permettere di ottenere più ovociti, si tratta di un metodo semplice, poco invasivo e relativamente economico. Altri metodi più sperimentali come l’ASCOT, sono stati pubblicati da centri rinomati e hanno permesso di ottenere gravidanze anche in donne in menopausa; si tratta di tecniche molto più complesse, invasive, perché richiedono due laparoscopie e ad oggi ci sono ancora pochi dati relativi alla loro sicurezza ed efficacia.
Il Dottor Bodri illustra poi i protocolli di trattamento che sono stati specificatamente sviluppati nella clinica di IVF-SPAIN di Alicante, dove lui stesso opera, per pazienti con bassa riserva ovarica o età materna avanzata.
Questo problema colpisce spesso i pazienti di età materna avanzata e che presentano una bassa riserva ovarica, l’aneuploidia è l’anomalia relativa al numero di cromosomi presenti negli embrioni, nei casi in cui si ha un cromosoma in più o quando manca in una o più coppie di cromosomi, al contrario un embrione euploide ha il corretto assetto cromosomico. Nei cicli di FIVET con diagnosi genetica preimpianto, si cerca di ottenere uno o più embrioni euploidi, sfortunatamente la percentuale di embrioni che presentano aneuploidie, aumenta drammaticamente nelle donne oltre i 35 anni, è comunque importante ricordare che tutte le donne, anche quelle più giovani, producono embrioni aneuploidi e che la maggior parte dei fallimenti di impianto o degli aborti, sono dovuti ad anomalie cromosomiche. Nel grafico illustrato dal Dottore è possibile vedere il rapporto tra età della paziente e numero di embrioni euploidi, è possibile notare come fino ai 35 anni la proporzione tra questi due dati è abbastanza stabile e si aggira intorno al 60 / 70 %, superata quest’età la proporzione scende drasticamente e dopo i 40 anni solo il 10% degli embrioni risulta essere geneticamente normale; tuttavia ogni paziente ha un potenziale diverso nella produzione di embrioni normali e di conseguenza è difficile conoscere il livello individuale di embrioni geneticamente corretti per ogni singolo paziente, prima di aver ottenuto idealmente almeno 4 / 6 embrioni e averli sottoposti alla diagnosi genetica preimpianto.
Per effettuare questo test è necessario prelevare un campione di cellule embrionali ottenuti tramite la biopsia endometriale, tale materiale viene amplificato e analizzato con un metodo genetico all’avanguardia chiamato NGS (next generation sequency); fino a circa 10 / 15 anni fa la biopsia dell’embrione veniva effettuata al terzo giorno di sviluppo, quando l’ embrione ha solo 6 / 8 cellule ma è stato dimostrato che questo riduce la possibilità di una gravidanza , adesso si effettuano al quinto o sesto giorno, quando l’embrione ha un maggior numero di cellule e la biopsia è più sicura per l’embrione; nell’immagine fornita dal Dottore è possibile vedere lo sviluppo dell’embrione tramite l’incubatore time-lapse tramite il quale possiamo osservarlo senza disturbarne lo sviluppo. Nel grafico che il Dottore illustra successivamente, è invece visibile il risultato finale di un test di diagnosi genetica pre-impianto, nel primo grafico i dati relativi ad un embrione con un corretto corredo cromosomico e che possiede quindi ciascuna delle 23 coppie di cromosomi necessarie, nel grafico in basso il grafico illustra la condizione di un embrione con un cromosoma in più, nel caso specifico il numero 13, e questo conferma che si è di fronte ad un embrione aneuploide che non potrà essere utilizzato, il Dottor Bodri riferisce che è possibile conoscere anche il genere dell’embrione, ma non è possibile comunicarlo poiché in Spagna non è consentita dalla legge, la selezione dell’embrione in base al sesso
Uno dei gruppi di pazienti più difficili è quello relativo alle donne con bassa riserva ovarica, cioè un livello di AMH >= a 1,2 NGR/L oppure un numero di follicoli antrali minore di 6; queste pazienti, anche con una dose elevata di stimolazione dovrebbero produrre 3 o meno ovociti, se la riserva ovarica è limitata nella clinica del Dottor Bodri viene consigliato di eseguire fino a 2/4 cicli di FIVET ogni 2 /3 mesi con una pausa molto breve, questa strategia viene definita embrio-banking; l’obiettivo finale è quello di ottenere circa 4/ 8 blastocisti (questo dipende ovviamente dalla riserva ovarica della paziente)che vengono sottoposte a test genetico preimpianto a causa dell’età della paziente; sebbene il tasso di embrioni normali, dipenda dall’età della paziente, il tasso di impianto dopo aver trasferito una blastocisti con assetto cromosomico, sembra non esserne influenzato e se non ci sono problemi a livello uterino si ha circa il 70/90 % di probabilità di ottenere una gravidanza clinica confermata ecograficamente.
Con ovociti propri, senza diagnosi genetica preimpianto, il risultato dipende dall’età della donna e corrisponde per le pazienti sotto i 38 anni a circa il 62% mentre oltre questa età scende al 18%, effettuando la DGP il quadro cambia completamente e se viene impiantato un embrione geneticamente normale, le possibilità di esito positivo aumentano fino al 91,3 %. La DGP può essere effettuata anche in caso di FIVET di tipo eterologo per migliorare la possibilità di successo e ridurre il rischio di aborto.
Quando è possibile trasferire un embrione geneticamente corretto è molto importante il metodo con cui si effettua il trasferimento, questo deve essere il più efficiente ed accurato possibile poiché talvolta è l’unico embrione che è stato ottenuto dopo mesi di trattamenti. Presso la struttura di Alicante esiste un unico metodo certo usato regolarmente, è stato sviluppato in Giappone ma ad oggi è ancora poco utilizzato al di fuori del paese; si tratta di un trasferimento effettuato tramite ecografia vaginale che permette di trasferire l’embrione ancora più accuratamente di quanto accada tramite il metodo tradizionale che prevede l’utilizzo di un’ecografia addominale, è inoltre più comodo per la paziente perché si effettua senza la necessità di avere la vescica piena. Sempre nella clinica del Dottor Bodri, viene effettuato alla paziente un esame completo dell’utero e del tessuto endometriale, che include:
L’ER-MAP è il test di ricettività endometriale ed esamina i geni che sono responsabili dell’impianto nella cavità uterina, si tratta di un test genetico oggettivo che serve per determinare l’esatto momento della finestra di impianto, con una precisione di 12 ore (solitamente la finestra di impianto viene considerata il ventunesimo giorno del ciclo mestruale naturale che corrisponde a circa il quinto giorno di supporto di progesterone nel ciclo di FIVET, capita però spesso che la finestra sia diversa ed uno studio ha dimostrato che in tutta la popolazione delle pazienti può variare tra il quarto e l’ottavo giorno; la variazione della finestra è stata riscontrata in circa il 28% delle pazienti seguite dalla clinica di Alicante. Per avere una reale possibilità di successo in una FIVET, il trasferimento di una blastocisti congelata deve essere fatto in modo personalizzato ovvero esattamente quando viene indicato dal test R-MAP, con questo metodo la probabilità aumenta molto mentre in caso contrario si abbassa e spesso l’eventuale gravidanza si conclude con una perdita precoce, ad esempio una gravidanza biochimica.
I-MAP – questo test esamina numerose cellule immunitarie della cavità uterina, analizza il livello e l’attività delle cellule immunitarie dell’endometrio come ad esempio NK (natural killer) TH1, TH2, TH17, cellule TREG e cellule B in totale circa 17 variabili che hanno un ruolo nell’impianto dell’embrione e nel sostegno della gravidanza. Il test I-MAP permette di identificare cause immunologiche delle anomalie come la gravidanza biochimica, l’aborto e la successiva preeclampsia; grazie a questo test è inoltre possibile scegliere il tipo di immunoterapia più adatto da attuare. L’ I-MAP è particolarmente indicato per quelle coppie che hanno avuto diversi fallimenti di impianto o aborti ripetuti ovviamente che i fattori di causa fetale o uterina siano stati esclusi.
Nella clinica è stata studiata una procedura innovativa di rigenerazione del tessuto endometriale tramite l’infusione di PRP ovvero concentrato di piastrine per le pazienti che hanno avuto difficoltà a sviluppare un adeguato spessore della mucosa uterina.
Si è possibile, il valore di AMH è correlato alla risposta ovarica, il numero degli ovociti ottenuti è un valore importante per il successo della procedura, anche con livelli bassi di quest’ultimo si può ottenere una gravidanza, sarà probabilmente necessario effettuare una stimolazione e lavorare probabilmente anche su diversi cicli successivi, se con la stimolazione si dovesse ottenere anche un solo ovocita direi che conviene provare ad effettuare una stimolazione, dipende comunque anche dall’età della paziente e dal fatto che sia presente o meno un embrione.
Lo sviluppo dei follicoli è un processo piuttosto lungo, dallo stadio microscopico fino al raggiungimento dello stadio di follicolo maturo e può durare fino a 4 mesi, per questo assumendo DHEA, per ottener un buon risultato occorre attendere diversi mesi, anche le pubblicazioni riportano tempistiche di terapie piuttosto lunghe e anche il dosaggio indicato dalla paziente corrisponde è quello scritto nelle pubblicazioni quindi ritengo che non ci siano problemi al riguardo, se durante questi mesi non ci sono stati effetti secondari ( se si verificano sono visibili già dopo qualche settimana dall’inizio dell’assunzione), quello che si sta assumendo è evidentemente un androgeno leggero. Nella nostra clinica la sua assunzione viene effettuata sia prima della stimolazione che durante la stessa.
Si pensa che il valore dell’AMH non subisca particolari variazioni come invece accade per altri ormoni come ad esempio l’FSH o l’estrogeno, non è quindi particolarmente influenzato dalle variazioni ormonali di un ciclo mestruale. In alcuni casi però, come nelle pazienti che hanno utilizzato anticoncezionali per molto tempo, nelle quali è meglio attendere almeno tre o quattro mesi prima di effettuare il dosaggio AMH, o nei casi in cui si sono effettuati terapie che possono attivare i follicoli, possono esistere dei fattori che potrebbero avere un effetto negativo sulla riserva ovarica; è importante ricordare che l’AMH è prodotto da follicoli in sviluppo antecedenti ai follicoli antrali (che sono visibili); in letteratura si dice che è una misura della riserva ovarica funzionale cioè di quello che si avrà circa due mesi dopo il dosaggio. Può quindi verificarsi una qualche variazione soprattutto in presenza di altri fattori concomitanti.
Se si intende sapere se siano comuni pazienti con bassi livelli cioè con bassa riserva ovarica ad esempio un valore inferiore a 1,2 nanogrammi per litro, nella pratica quotidiana vediamo che questa tipologia di pazienti è sovra-rappresentata in una clinica di fecondazione in vitro; negli studi effettuati su molti pazienti all’incirca meno del 10% sono pazienti con una bassa riserva ovarica, ma nella pratica quotidiana circa il 30/40% dei pazienti con i quali ci confrontiamo ha una bassa riserva ovarica e spesso in concomitanza di un’età materna avanzata.
Quando siamo di fronte a patologie che determinano la distruzione del tessuto ovarico, in casi di endometriosi ad esempio, in presenza delle quali si hanno lesioni endometriosiche o cisti di cioccolato c’è una correlazione diretta, sappiamo inoltre che alcune malattie autoimmuni possono avere conseguenze sull’ovaio anche se ad oggi non esistono sufficienti studi sulla causalità tra questi due aspetti o la loro patofisiologia è meno conosciuta; spesso vediamo che altre patologie come ad esempio i problemi di tiroide , possono rappresentare un fattore negativo che si collega alla bassa riserva ovarica.
Non necessariamente, l’età della paziente ad esempio è un aspetto più rilevante; un basso livello di AMH in una paziente al di sotto dei 40/38 o 35 anni probabilmente non ha la stessa rilevanza che ha nel caso in cui la paziente ha superato i 40 anni situazione in cui già di per se presenta un valore dell’AMH più basso senza la presenza di altre patologie. Quando riusciamo ad ottenere degli ovociti, e da questi degli embrioni, spesso tramite la diagnosi genetica pre impianto si conferma, naturalmente a seconda dell’età della paziente, che anche se abbiamo pochi embrioni questi possono essere geneticamente normali e sono in grado di dare origine ad una gravidanza in percentuali piuttosto elevate; direi quindi che non esiste una correlazione tra qualità ovocitaria e valore AMH, ma dato che spesso la bassa riserva ovarica è associata all’età materna avanzata può sembrare che tale correlazione esista.
Il ciclo eterologo è sempre un’opzione da tenere in considerazione fino a quando l’età della paziente lo permette (in Spagna fino ai 50 anni); già dopo i 40 anni la qualità ovocitaria scende drasticamente, talvolta ci sono pazienti di 43/44 anni che hanno una buona riserva ma i cui embrioni, anche nei casi in cui si riescono a formare, non hanno una qualità sufficiente per poter ottenere una gravidanza e questo si riscontra attraverso la diagnosi genetica pre impianto.
Esiste una correlazione, non tanto con la qualità ovocitaria ma con il numero di ovociti disponibili, quando riusciamo ad ottenere ad esempio 20 ovociti siamo di fronte al livello in cui la percentuale di successo cumulativo è più alta, oltre questo valore la percentuale non varia moltissimo. La differenza maggiore di vede quando invece il numero di ovociti diminuisce. In caso di bassa riserva ovarica ci riferiamo ad un numero di ovociti di circa 3 o meno, essendoci una correlazione tra valore AMH e numero di ovociti ottenuti, anche il tasso cumulativo di successo è relazionato al valore AMH.
Può essere effettuato in qualunque momento del ciclo a differenza di altri ormoni come l’fsh o l’estradiolo i cui valori devono essere valutati all’inizio del ciclo ovvero tra il secondo e il quinto giorno, se si misurano anche questi ormoni si può valutare l’AMH nello stesso momento, (si effettua di solito anche un’ecografia per poter contare i follicoli antrali), ma il valore dell’AMH di per se si può misurare in qualunque momento.
Esiste certamente una correlazione con lo stile di vita, sappiamo per certo che il fumo ad esempio ha un effetto negativo sul tessuto ovarico, le pazienti fumatrici hanno una riserva ovarica inferiore, ma anche altre abitudini non salutari possono influenzare sia il valore AMH che il valore della riserva ovarica.
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