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Dott. Antonio Mangiacasale
Direttore Sanitario, CRA (Centro Riproduzione Assistita)
Categoria:
Embriologia, Impianto dell’embrione, Trasferimento di Embrioni
In questa sessione il Dott. Antonio Mangiacasale, Direttore Medico di CRA – Centro Riproduzione Assistita di Catania, ha spiegato quale è il miglior numero dei embrioni da trasferire e le motivazioni alla base della decisione.
In passato la prassi più utilizzata era quella di trasferire più embrioni per singolo transfer con la probabilità di incorrere in un alto tasso di incidenza delle gravidanze plurime, non solo gemellari, con analogo incremento delle patologie che sono a queste collegate sia in termini di mortalità dei bambini che in termini di patologie che possono presentarsi sia nel corso della gravidanza che in epoca perinatale; l’esempio illustrato dal dottor Mangiacasale in merito all’esperienza americana ( i centri americani soprattutto in passato erano quelli di riferimento) evidenzia come prima dell’agosto 2000 la prassi prevedeva il trasferimento di 3 / 4 embrioni nelle paziento con meno di 40 anni e addirittura 5/6 nelle pazienti di età maggiore, dopo questa data la società di riproduzione assistita americana ha fornito delle nuove linee guida in cui si indicano con 2 il numero massimo di embrioni da trasferire in pazienti fino a 37 anni e, nei casi in cui la qualità embrionale non fosse ottimale si possa arrivare fino a tre , mentre per le pazienti oltre i 37 anni ha fissato il numero massimo in 3 per arrivare a 4 nei casi di qualità embrionale non ottimale; queste modifiche ,come visibile nel grafico mostrato dal professore ,ha portato ad una diminuzione del numero delle gravidanze plurime mentre il numero delle gravidanze gemellari è rimasto purtroppo stabile ad una percentuale ancora elevata e preoccupante.
L’interesse nei confronti delle gravidanze gemellari e della necessità di abbassare il loro numero è dovuta principalmente ad una motivazione di tipo medico importante poiché questa tipologia di gravidanza presenta un rischio di mortalità quattro volte superiore rispetto ad una gravidanza singola e sei volte nei casi di gravidanze trigemine e si tratta di numero fortemente rilevanti; maggiore rilevanza ha poi l’incidenza delle conseguenze che si possono avere nelle donne che effettuano IVF per le quali il rischio di gravidanza gemellare aumenta di ben venti volte fino a d arrivare a 400 volte per quanto riguarda quelle plurime. Un altro dato importante che il dottor Mangiacasale ci sottopone è quello relativo al tasso di mortalità neonatale; nelle gravidanze singole che siano queste spontanee o ottenute con IVF, i numeri sono praticamente sovrapponibili e questo è indice del fatto che il problema dell’aumento delle patologie perinatali e della mortalità perinatale non è dipendente dalla tecnica in se mentre ma su queste incide la tipologia di gravidanza che si va ad ottenere, vediamo infatti che in corrispondenza di gravidanze gemellari o trigemine questa percentuale aumenta in maniera elevata, se infine andiamo a valutare quelli che possono essere i danni neurologici legati ad una prematurità, nelle gravidanze gemellari l’incidenza è di 1 su 3 e nelle trigemine 1 su 5. Quelle evidenziate fino ad ora sono le motivazioni di origine medica che rilevano in modo primario in merito al motivo per il quale si cerca, ove possibile di evitare gravidanze plurime, esistono poi altre motivazioni, di tipo più materiale se vogliamo, che si ricollegano a questi tipi di gravidanze, ad esempio l’impatto economico che hanno sul sistema sanitario, sono infatti maggiori i costi di gestione delle gravidanze plurime poiché nel loro corso, si hanno maggiori incidenze di aborti, di patologie come gestosi o diabete gestazionale, si ha un più alto tasso di parti prematuri e terminano tutte in parti cesarei, non da ultimo è necessario tener in considerazione l’altissimo impatto economico che hanno i costi per al terapia intensiva neonatale. Non deve poi essere sottovalutato l’impatto da un punto di vista genitoriale, sebbene nelle coppie si generi una grande gioia rispetto alla nascita di due gemelli, le modifiche che questo evento genera nella vita dei neogenitori sono importanti sotto molti punti di vista, sia da un punto di vista meramente pratico sia per il maggior fabbisogno da un punto di vista economico che richiedono e non da ultimo lo stress emotivo che potrebbe derivare dal verificarsi di eventuali complicanze.
Le coppie che si rivolgono ad un centro di procreazione medicalmente assistita per eseguire una IVF hanno come obiettivo primario quello di riuscire ad ottenere una gravidanza, quali sono allora i vantaggi di scegliere un singolo embriotransfer rispetto ad un plurimo? il professor Mangiacasale illustra, attraverso uno studio effettuato nel 2006 nel quale vengono messi a confronto due gruppi di pazienti sottoposte da una parte a SET ( single embriotransfer)cioè singolo embriotransfer e dall’altra un gruppo sottoposto a DET ( double embriotransfer) ovvero doppio embriotransfer, quale sia la differenza di incidenza delle patologie neonatali evidenziando che le percentuali sono altamente inferiori nel caso di trasferimento di un singolo embrione; sulla scia di questi numeri in Svezia nel 2007 è stata attuata una normativa che prevede il rimborso delle spese sostenute per i cicli di fecondazione in vitro effettuati dalle pazienti di età inferiore ai 38 anni che decidano di trasferire un singolo embrione; questo ha fatto sì che le pazienti si orientassero maggiormente verso questo tipo di scelta ed ha visto aumentare il numero sia il numero dei trattamenti, sia quello dei singoli transfer e se da un lato ha portato ad un tasso dei parti praticamente invariato, dall’altro la percentuale delle gravidanze multiple è drasticamente diminuita, quest’ultima non può ovviamente azzerarsi poiché il trasferimento di un singolo embrione non corrisponde alla certezza di una gravidanza singola, nel corso del suo sviluppo questo può infatti sdoppiarsi dando origine ad una gravidanza gemellare (è possibile osservare i dati sopra citati anche visivamente attraverso il grafico che il dottore mostra).
Il motivo primario che spinge le pazienti a scegliere di trasferire due embrioni è la convinzione che questo aumenti la probabilità di impianto, si crede che con un singolo embriotransfer le chance diminuiscono mentre trasferendone due, qualora uno non avesse tutte le caratteristiche necessarie avremmo più possibilità di sperare nell’impianto dell’altro. Attraverso la tabella che ci mostra Il Dottor Mangiacasale possiamo vedere messi a confronto i numeri relativi alle percentuali di gravidanze in base al tipo di transfer eseguito; nello specifico sono raffrontati i valori di:
Possiamo notare come raffrontando le percentuali di gravidanza in caso di singolo transfer con embrione di buona qualità e doppio transfer con entrambi gli embrioni buoni, i valori siano positivi, con un leggero favore nei confronti del doppio transfer, se però prendiamo in considerazione un DET ( doppio embriotransfer) con un embrione qualitativamente alto e l’altro meno, la situazione cambia e vediamo che la percentuale di successo rispetto al singolo transfer con embrione di qualità, diminuisce, questo perché l’embrione qualitativamente non ottimale che viene trasferito può se pur in minima parte interferire negativamente sull’impianto dell’altro embrione; i numeri dicono quindi che la scelta del doppio transfer nella convinzione che questo possa garantire l’attecchimento di almeno uno dei due, non si dimostra vincente. Un ulteriore grafico mette in relazione il tasso di gravidanza, sia multipla che cumulativa, valore quest’ultimo da tenere bene in considerazione; quando parliamo di singolo embriotransfer infatti, dobbiamo ragionare in termini di tasso gravidanza cumulativo poiché se ad esempio abbiamo a disposizione 3 embrioni e ne trasferiamo uno solo questo può essere trasferito su tre cicli differenti e di conseguenza dovremo poi fare i conti sul tasso di gravidanza dopo i tre cicli, se invece fossero trasferiti tutti i un’unica volta dovremmo valutare il tasso di gravidanza solo su quel singolo ciclo; se si confrontano i tassi di gravidanza cumulativi le percentuali sono maggiori trasferendo un solo embrione.
Il vantaggio reale del singolo embriotransfer è quello di poter utilizzare a pieno l’intero pool embrionale, questo vuol dire che da un singolo prelievo di ovociti si ha un maggiore “pregnancy rate” (tasso di gravidanza). L’unico aspetto negativo, se così si può dire è che il tempo per ottener la prima gravidanza può aumentare.
Nel successivo grafico è possibile ancora vedere come, paragonando il singolo embriotransfer con il doppio embriotransfer, le percentuali di gravidanza sono praticamente identiche e aumenta ovviamente la percentuale di gravidanze gemellari, trasferendo due blastocisti le possibilità di incorrere in una gravidanza gemellare sono quasi del 50%.
Che cos’è che non convince quindi del singolo embriotransfer, perché è così difficile implementarlo nel nostro sistema? In primo luogo i dati che spesso vengono pubblicati si riferiscono e SET effettuati in assenza di altri embrioni trasferibili quindi con nessuna possibilità di selezione embrionale e spesso con uno scarso potenziale di impianto dell’unico embrione trasferibile. Sul singolo ciclo poi vediamo che le chance sono un po’ più basse poiché abbiamo visto che deve essere considerato il tasso di gravidanza cumulativa e non sul singolo trasferimento, altro aspetto da non sottovalutare è poi che la gran parte delle gravidanze gemellari presenta complicanze minori o nessuna complicanza ed inoltre le coppie accolgono con piacere e come un successo l’arrivo di gemelli. Per poter portare avanti un programma di trasferimento di singolo embrione è necessario inoltre che i Centri siano in possesso di un efficiente programma di crioconservazione e purtroppo non tutte le strutture ne sono dotate. L’insieme di tutti questi aspetti fa sì che non ci sia una totale aderenza a questa tipologia di procedura da parte delle pazienti. Devono poi essere presi in considerazione anche un’altra serie di aspetti come ad esempio l’età della pazienti, che solitamente quando si approcciano per la prima volta ad una procedura di pma sono in età più avanzata e desiderano per questo ottenere la gravidanza nel più breve tempo possibile, le coppie poi considerano la gravidanza gemellare un successo e spesso non sono a conoscenza delle complicanze alle quali queste possono andare in contro; non si conoscono poi le reali percentuali di successo scegliendo il singolo embriotransfer poiché spesso i dati sono erronei a causa dell’inserimento di variabili nelle statistiche che ne peggiorano il risultato. Un altro timore delle pazienti è quello relativo ai costi che si potrebbero dover sostenere effettuando ripetuti tentativi rispetto ad un unico trasferimento di più embrioni ed in taluni casi si presentano anche remore di tipo etico/religiose che fanno desistere le coppie. Anche da un punto di vista socio sanitario non abbiamo una normativa nazionale o internazionale tesa a favorire il singolo embriotransfer ed anche la politica di rimborso dei cicli di IVF, laddove prevista non spinge in questa direzione. Al momento attuale mancano linee guida specifiche anche se a breve verranno pubblicate, sono già state depositate presso il ministero che le ha formulate sulla scorta delle NICE. Infine va tenuta in considerazione quella che è la scelta delle coppie che possono sì essere consigliate dal professionista che intraprende con loro il percorso ma decidono poi in base a quelli che sono i loro desideri.
Vediamo quali sono le linee guida della NICE sulla base delle quali sono state adattate quelle italiane:
In Italia non esiste un divieto a livello legislativo per quanto riguarda questo tipo di tecnica, il problema fondamentale è dato dall’assenza di donatrici, normalmente gli ovociti vengono importati dall’estero, in particolare dalla Spagna anche se è possibile reperirli in altri paesi; questo abbassa leggermente la percentuale di fertilizzazione, in ogni caso, una volta che si hanno gli embrioni e in particolare le blastocisti, essendo solitamente queste che vengono portate a coltivazione, queste sono appartenenti a donatrici molto giovani quindi con un potenziale di impianto molto alto, ritengo per tanto che sia scorretto optare per l’impianto di due blastocisti a maggior ragione in caso di ovodonazioni in cui la ricevente è una donna che ha superato i 40 anni, poiché sappiamo che in questo caso una eventuale gravidanza gemellare potrebbe nascondere altri tipi di complicanze anche durante il suo corso. Specialmente in caso di ovodonazione ritengo quindi sia consigliabile procedere con un singolo trasferimento di embrione.
Inizialmente nel nostro paese era presente l’obbligo di utilizzare solo 3 ovociti ed era poi necessario trasferire tutti gli embrioni che avevamo a disposizione poiché non era possibile procedere con il congelamento, oggi è invece possibile scegliere questa opzione, ciò non significa ovviamente procedere alla formazione di embrioni senza seguire una logica, è necessario avere sempre chiara la situazione della paziente con la quale stiamo intraprendendo il percorso, conoscerne l’età, il quadro clinico e quale sia il motivo dell’infertilità, tenuto conto di tutto questo si deciderà quanti ovociti utilizzare e come procedere in base al numero di embrioni che avremo ottenuto. Una volta ottenuti gli embrioni dovremo valutare quanti di questi riusciranno a raggiungere lo stadio di blastocisti e in questa fase se ne ridurrà ulteriormente il numero, in caso di pazienti giovani, nelle quali questo passaggio di stadio avviene con più facilità, utilizzeremo un minor numero di ovociti. Secondo uno studio svolto in merito a quale fosse il numero di blastocisti ottimali per ottenere una gravidanza si è visto che nelle donne giovani ne sono sufficienti 2/3 mentre nelle donne che superano i 38 anni ne occorrono almeno 6 o 7, e non sarà possibile ottenerle in un singolo ciclo, questo ci dice quindi che nelle pazienti più avanti con l’età, sarà più difficile avere una gravidanza, il numero di blastocisti prodotte si abbasserà e il numero di queste ultime necessarie per ottenere la gravidanza sperata sarà sicuramente più alto, tenendo in considerazione tutti questi dati, il numero di ovociti da utilizzare deve essere necessariamente modulato in base alle esigenze della paziente.
Purtroppo no, una volta che gli embrioni si impiantano il loro sviluppo procede come in una qualsiasi altra gravidanza, trattandosi nello specifico di gravidanze che si sono ottenute con più fatica rispetto alla norma vengono trattate come se fossero gravidanze a rischio e da un punto di vista terapeutico sono indubbiamente più medicalizzate di quelle insorte spontaneamente, tutto questo però sfortunatamente non ne garantisce la riuscita.
Per quanto riguarda gli embrioni non vi è differenza tra il trasferimento a fresco o da congelato, le percentuali relative agli embrioni scongelati sono entusiasmanti tanto che alcuni centri esteri iniziano ad eseguire quello che viene chiamato “FREEZE ALL” ovvero congelano tutto a prescindere per poi trasferire su un altro ciclo, questo perché potrebbe verificarsi un effetto della stimolazione che potrebbe interferire in minima parte sulla recettività endometriale quindi quello che si potrebbe perdere in termini di congelamento, si guadagnerebbe poi in termini di recettività endometriale, in realtà la verità sta un po’ nel mezzo, se le condizioni sono buone meglio lavorare sul fresco se invece non sono ottimali meglio congelare perché le percentuali sono praticamente sovrapponibili.
Dipende dalle caratteristiche dell’omologa rispetto alla donatrice, se fossimo di fronte a due donne entrambe giovani e con le medesime caratteristiche ovocitarie non ci sarebbe differenza, se invece fossimo di fronte ad esempio ad un’omologa da paziente quarantenne rispetto ad un eterologa da donatrice ventiduenne sicuramente sarei a favore dell’eterologa, ciò che ha fortemente rilevanza sono le caratteristiche ovocitarie della paziente.
Non esiste un limite stabilito per legge, ogni centro ed ogni medico operano in maniera diversa, ma possiamo dire che l’indirizzo internazionale è quello di trasferire uno massimo due embrioni.
La risposta è si, ma la domanda conseguente da porsi è: in quante volte? Se noi ad esempio paragoniamo il transfer di due embrioni ottimali e due transfer degli stessi embrioni effettuati singolarmente, il tasso cumulativo dei due transfer è sicuramente più alto del transfer di due embrioni; se invece paragoniamo un transfer di un singolo e un transfer di un doppio forse qualcosa in più si può far corrispondere al doppio. Se ragioniamo in termini di ottimizzare quello che possiamo ottenere dagli embrioni sicuramente è più vantaggioso fare più transfer di singoli embrioni.
E’ possibile variare il numero di embrioni trasferiti per singola procedura; detto questo, se nel percorso intrapreso con una coppia si è arrivati alla conclusione che la procedura ottimale è quella che prevede il trasferimento ad esempio di un singolo embrione, nel caso in cui non si dovesse ottenere il risultato sperato al primo tentativo, se non sono occorse nel frattempo condizioni patologiche rilevanti che richiedono di applicare scelte differenti si dovrebbe comunque ritenere opportuno mantenere la stessa linea adoperata in precedenza senza farsi condizionare dall’evento negativo occorso ( teniamo conto che anche nelle migliori condizioni la percentuale di successo è attorno al 50/55%) quando ci troviamo di fronte ad un insuccesso è sempre bene non fare valutazioni nell’immediato ma a mente serena, una volta che si è arrivati ad identificare un cammino per una determinata coppia, questo dovrebbe proseguire con le medesime caratteristiche.
Indubbiamente la scelta migliore è quella di trasferire un singolo embrione di ottima qualità.
L’età è molto importante intanto nel determinare la qualità embrionale, più l’età aumenta più sarà difficile avere embrioni di qualità e questo indubbiamente ha una forte influenza su tutta la procedura ma in ogni caso non si dovrebbero impiantare più di due embrioni; quanto finora detto va riferito a procedure di tipo omologo, se invece la paziente è in età più avanzata ma gli embrioni sono da donatrice, il discorso fatto in precedenza decade perché prendiamo come riferimento l’età della donatrice e quindi avremo una qualità embrionale più alta.
Se con ultima chance si intende che la paziente desidera fare solo un ultimo tentativo le probabilità aumentano se si procede trasferendone due, se invece si ha la possibilità di fare singoli transfer le chance aumentano effettuando due procedure singole; dipende da come dobbiamo interpretare questa “ ultima chance” se quindi non si effettueranno altri cicli e prelievi ovocitari e la paziente intende sfruttare al massimo le blastocisti che ha a disposizione, può farlo al meglio facendo due singoli trasferimenti di embrione se invece intende fare un ultimo transfer e poi non ne effettuerà mai più ulteriori allora ne avrà di più trasferendone due.
Ipotizziamo di trasferire due embrioni e riuscire ad ottenere la gravidanza desiderata, quest’ultima potrebbe essere singola se si impiantasse un solo embrione, gemellare se si impiantassero entrambi ma potrebbe anche accadere che uno dei due embrioni si sdoppiasse dando origine ad una gravidanza trigemina e in alcuni rari casi che lo sdoppiamento interessasse entrambi gli embrioni generando una gravidanza quadrigemina con tutte le possibili difficoltà e problematiche che ne deriverebbero, l’esigenza del singolo trasferimento di embrione nasce proprio dal possibile verificarsi di una di queste situazioni; con il tempo sono migliorate le performance dei laboratori di pma e le percentuali di impianto sono aumentate conseguentemente anche la percentuale delle gravidanze gemellari ha iniziato a raggiungere numeri rilevanti arrivando a circa il 40% , inoltre alcune gravidanze possono essere plurime pur trasferendo un singolo embrione e si è per tanto reso necessario trovare una sorta di correttivo a queste specifiche situazioni a tutela della paziente e del nascituro.
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