Gli aborti ricorrenti possono essere ridotti attraverso la PGT-A e una valutazione embrionale?

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Gli aborti ricorrenti possono essere ridotti attraverso la PGT-A e una valutazione embrionale?

Durante questo evento, il Dr. Luca Gianaroli, Specialista in Ginecologia e Ostetricia e Direttore Scientifico di S.I.S.Me.R, ha affrontato il tema degli aborti ricorrenti e della possibilità di ridurli con l’uso della PGT-A e della valutazione embrionale.

L’argomento di oggi sono gli aborti ricorrenti. Valutiamo se è vero che possono essere ridotti attraverso la diagnosi preimpianto e la risposta è sì a patto che il problema appunto sia degli embrioni. Perché quando parliamo di aborti ricorrenti non ci dimentichiamo che le possibilità o le cause di aborti ricorrenti sono diverse. Possono essere cause materne e quindi è ovvio che una diagnosi preimpianto non sarebbe di nessuna utilità. Possono essere cause paterne e in questo caso può essere utile una diagnosi preimpianto. Poi vedremo perché possono essere cause del feto e anche questo può essere utile e poi gli stili di vita. Ci sono alcuni stili di vita che aiutano ad aumentare i rischi di aborto e soprattutto di aborti che ricorrono.

Cause materne degli aborti ricorrenti

Allora è evidente che le cause materne sono quelle che hanno più possibilità di essere la causa appunto di aborti ricorrenti. Poi ci torneremo all’età avanzata della paziente però teniamo presente che ci possono essere anche delle anomalie uterine o del canale cervicale. Quindi, ci sono delle malformazioni congenite che aumentano il rischio di aborto ed è evidente che se questo problema non si risolve, gli aborti si ripetono indipendentemente dal fatto
che la gravidanza sia insorta spontaneamente o sia insorta con tecniche di concepimenti assistiti.

È fondamentale per tutte le coppie che si sottopongono a un programma di concepimenti assistiti, che vengano eseguite le mappe cromosomiche perché 23% delle persone che si rivolgono ai programmi di concepimento assistito hanno anomalie cromosomiche nelle loro mappe e questo comporta un aumentato rischio in maniera anche notevole di avere degli aborti ricorrenti, soprattutto qualora le coppie entrano in un programma di concepimenti assistiti a causa di fattori maschili severi.

Non è sufficiente nelle coppie eseguire la mappa cromosomica solo su uno dei due partner poiché essendo due individui completamente diversi, il fatto che uno abbia una patologia non sta a significare che anche l’altro non la possa avere. Ci sono alcune anomalie cromosomiche delle mappe cromosomiche come, appunto, le traslocazioni che portano sempre ad aborto. Ci sono altre che possono portare ad aborto in percentuale dal 50 al 80% dei casi.

Ci sono altre patologie, generiche, come il diabete oppure altre patologie come la sindrome dell’ovaio policistico che aumentano il rischio di aborto. Ci sono poi problemi della vascolarizzazione della coagulazione, ci possono essere fattori immunitari.

Quindi, le cause materne possono essere molteplici. È fondamentale che o prima di intraprendere un corso di concepimenti assistiti o in caso di aborti ricorrenti vengano ovviamente studiate tutte le cause che possono portare a questo.

Le cause fetali sono invece per di più per le anomalie cromosomiche generate all’interno dello stesso embrione che poi appunto diventa feto. Teniamo presente che su 100 aborti che arrivano attraverso concepimenti naturali o assistiti il 60%, quindi, 6 su 10, sono legati alle cause di cui vi parlavo prima, cioè, delle anomalie cromosomiche. Se noi abbiamo uomini che hanno un’alta percentuale di spermatozoi cromosomico alterati, questi uomini possono contribuire anche in donne giovani a aumentare il rischio di aborti che poi possono ripetersi. Quindi, è fondamentale in questi casi eseguire alcuni test specifici che ci dicono se quegli spermatozoi che vengono utilizzati sono anche loro portatori di aumentato rischio di aborti ricorrenti e infine, gli stili di vita, l’alcol, il fumo. Molto spesso le pazienti non sanno che una donna in sovrappeso ha il 30% in più di possibilità di avere un aborto rispetto a una donna che non lo è. È fondamentale avere un BMI che sia inferiore a 30.

Ci sono poi alcuni farmaci tipici, sono gli psicofarmaci o anche alcuni farmaci antiinfiammatori che aumentano il rischio di aborto, così come traumi e anche microtraumi.

Poi, man mano che aumenta l’età, aumenta in maniera drammatica fino ad arrivare quasi al 100% anche il rischio di aborto spontaneo, e questo è legato al fatto che le cellule uovo che vengono utilizzate sia in natura che attraverso programmi di concepimenti assistiti ovviamente peggiorano nella loro qualità man mano che avanza l’età della paziente.

Come si fa a fare diagnosi di aborto ricorrente? Vanno fatti alcuni esami che si rifanno a quelle quattro categorie di cause di aborto ricorrente che vi avevo fatto vedere prima.

Importanza del tests

Il test FISH è quell’esame che ci permette di stabilire quanti spermatozoi anormali contiene il liquido seminale del nostro paziente. Una volta che noi individuiamo nei gameti, cioè o nell’uovo o negli spermatozoi o nell’unione tra l’uovo e gli spermatozoi la causa di aborto, ha senso fare la diagnosi preimpianto.

Vuol dire fondamentalmente contare quanti cromosomi ha l’embrione. Se noi abbiamo l’unica copia dei due cromosomi, parleremo di un embrione che ha una monosomia, se ne abbiamo tre di coppie, parleremo di una trisomia e così via.

Come funziona la diagnosi preimpianto? La diagnosi preimpianto funziona in maniera molto semplice e ha delle indicazioni precise, che non sono solo la poliabortività, ma può essere utilizzata quando la paziente ha un’età materna avanzata, proprio perché ci sono più cellule uovo che non sono regolari, quando c’è un fattore maschile importante di infertilità, quando ci sono delle alterazioni cromosomiche negli spermatozoi, quando abbiamo ripetuti fallimenti di impianto perché è un embrione per esempio a cui manca un cromosoma.

Estraiamo il DNA, siccome ne estraiamo pochissimo perché la quantità è minima lavorando su poche cellule, questo DNA poi viene copiato tante volte, quindi, quello che noi chiamiamo l’amplificazione del DNA. A quel punto questo materiale può essere letto da un software che è dedicato a questo.

È un software che ci dice quell’embrione può essere trasferito, quest’altro embrione non deve essere trasferito. È chiaro che i vantaggi stanno nel fatto che riduciamo il numero di fallimenti di impianti o di aborti, il che vuol dire, ridurre anche il costo dei trattamenti e, soprattutto, riduciamo il tempo che separa la coppia dal momento in cui ottiene la gravidanza.

Noi possiamo accumulare tanti embrioni, quindi, fare più di un prelievo di ovociti, accumulare tanti embrioni e una volta che abbiamo tanti embrioni, fare il test e decidere quali embrioni trasferire con maggiore possibilità di avere una gravidanza. Se il problema non è dell’embrione, è fondamentale controllare che l’utero sia a posto, sia recettivo, quindi, oltre ad escludere eventuali malformazioni o alterazioni è importante valutare il fatto che l’embrione venga trasferito al momento giusto all’interno di un utero il cui endometrio è recettivo e il cui endometrio è in grado poi di portare avanti la gravidanza. Si può studiare la recettività uterina. C’è un test che si chiama Be-Ready.

Ci possiamo anche qui trovare di fronte a tre possibilità. Se vogliamo che vada a buon fine va posticipato di 12 a 24 ore, oppure ci può essere detto che in quel momento in cui abbiamo fatto il prelievo, che sarebbe lo stesso momento nel quale avremmo voluto fare il transfer, l’embrione è recettivo, oppure ci possiamo sentir dire no, in realtà la recettività è già passata, cioè, l’endometrio non è più recettivo e quindi qualora si decida nel mese successivo di fare un transfer, il transfer deve essere anticipato.

Per chiudere il discorso delle anomalie cromosomiche, è possibile eseguire il test FISH che consiste fondamentalmente nel svolgere un lavoro delicatissimo che è l’analisi di ogni singolo spermatozoo nel quale si contano i cromosomi.

Abbiamo tante uova, non tutte queste uova si feconderanno e di quelle che si fecondano non tutte diventeranno poi degli embrioni che saranno in grado di svilupparsi fino allo stadio di blastocisti che il momento in cui l’embrione è pronto per impiantarsi.

Allora è fondamentale concentrarsi sulle cause di aborto ricorrente legate o all’uovo o agli spermatozoi, oppure anche solo all’interazione tra quelle uova specifiche e quegli spermatozoi. Che alternativa potrebbe essere? Molto semplicemente è quella di dire, ho alcune uova da un prelievo di ovociti, alcune di queste si fecondano, altre diventano blastocisti. Se magari abbiamo solo una blastocisti, la congeliamo. Ripetiamo il trattamento di nuovo.

Alcune uova si fecondano, altre diventano embrioni, ma una sola diventa blastocisti e la Congeliamo, ripetiamo ancora il prelievo di ovociti. Di nuovo torniamo nella stessa situazione avendo tre o quattro blastocisti conservati in cui è stata fatta la biopsia degli embrioni.

Possiamo sviluppare questa biopsia con la diagnosi preimpianto e sentirci dire, questo embrione non è trasferibile, questo embrione è trasferibile, questo non è trasferibile, quindi andare a colpo più sicuro, e di questi tre embrioni che abbiamo, selezionare soltanto e trasferire soltanto quello che ha possibilità vere di dare origine a una gravidanza.

Perché un embrione smette di crescere?

Se ha molte anomalie cromosomiche, l’embrione si arresta.

Quando si riduce il rischio di aborto?

Più va avanti la gravidanza, più il rischio di aborto è ridotto. Direi che, comunque, i mesi critici sono i primi due o tre mesi. Dopo, un aborto ci può essere per cause diverse, quindi è ovvio che più ci si avvicina alla gravidanza termine, meno c’è il
rischio di aborto. Quindi, non c’è un giorno preciso, è una specie di calo progressivo del rischio.

Perché una blastocisti sana geneticamente (tramite pgta) non attecchisce?

Perché ci vogliono due cose: una blastocisti sana e un endometrio recettivo, e stiamo attenti perché la diagnosi preimpianto per le alterazioni cromosomiche è solo uno spicchio di possibilità di decidere che la blastocisti è sana.
Una blastocisti che è geneticamente sana, una volta che il trasferimento non porta una gravidanza per più di due volte, è bene studiare la recettività uterina perché è inutile Gli aborti ricorrenti possono essere ridotti attraverso la PGT-A e una valutazione embrionale?trasferire una blastocisti sana in un endometrio che non è recettivo.

Arrivo da un lungo percorso di ovodonazione, da sette ovuli abbiamo ottenuto tre Blastocisti, solo una arrivata al 5 gg per PGT quante possibilità ci sono che sia sana?

Dipende dal liquido seminale del partner. Se il liquido seminale del partner è buono o discreto, le possibilità che sia sana sono del 60%. Dipende molto anche dalla qualità del laboratorio. Ci sono laboratori in cui c’è un aumentato rischio di anomalie cromosomiche legate proprio alle condizioni di cura.

In caso di test genetico che rileva aneuploidie su tre embrioni a blastocisti arrivate da nove ovuli di cui siete fecondati e arrivati sempre al terzo giorno e poi tre a blasto, è consigliabile fare il test FISH prima di riprovare con una PMA?

Sì, soprattutto se il liquido seminale è un liquido seminale di scarsa qualità. Però il test FISH va eseguito su nove cromosomi.

Converrebbe effettuare prima test genetici per la ricerca di anomalie cromosomiche o rivolgersi direttamente a tecniche di riproduzione assistita per poi effettuare gli opportuni controlli?

Noi non ammettiamo mai ai nostri programmi una coppia che non abbia eseguito la mappa cromosomica su entrambi i partner, il test per la fibrosi cistica e alcuni test per escludere le malattie genetiche più frequenti in Italia, come, per esempio, la talassemia o alcune anemie emolitiche.

Quali sono i cromosomi su cui va fatto il test FISH?

Tutti i cromosomi studiabili, sono quelli che avete visto prima, sono quindi il 13 il 15 il 17 il 16 il 21 Il 22 l’X l’Y. Se volete avere una spiegazione specifica di questo test, la potete trovare sul nostro sito.

L’aborto ricorrente è molto spesso legato a più cause. Cioè, una donna può abortire una volta perché ha un problema cromosomico, la cellula uovo, un’altra volta perché, ad Esempio, l’obesità è diventata quasi insostenibile per una riproduzione, un’altra volta perché il marito ha avuto un peggioramento del liquido seminale. Quindi, le pazienti con aborti ricorrenti vanno studiate a tutto tondo, non è sufficiente focalizzarsi su un aspetto. Ci vuole proprio il tempo di studiare da un punto di vista clinico la coppia nella sua interezza.

Uovo cieco e biochimica sono determinanti da problemi cromosomici?

Sì esatto.

Il cosiddetto uovo cieco è sempre di origine cromosomica, la gravidanza biochimica è molto spesso di origine cromosomica.

I motivi per i quali si possono avere aborti ricorrenti da uovo chiaro quindi è correlato a problemi cromosomici o ci possono essere altre correlazioni?

No, solo problemi cromosomici, e tra l’altro molto spesso di origine maschile.

A 40 anni con riserva ovarica ridotta e problemi maschili di numero e motilità è consigliabile procedere con ovodonazione o provare con propri ovociti?

Prima di tutto, valuterei se ci sono anomalie cromosomiche negli spermatozoi perché è inutile pensare a una donazione di ovociti se poi abbiamo anche un problema da parte del partner. Quindi, farei prima un test FISH e poi sulla base di quello deciderei. L’aumento del rischio di anomalie cromosomiche nelle uova cresce in maniera esponenziale con l’aumentare dell’età.

In caso di problematiche cromosomiche maschili cosa si consiglia? Embriodonazione?

Non necessariamente. Ci sono delle terapie che sono in grado di ridurre temporaneamente le anomalie cromosomiche degli spermatozoi, perché non ci dimentichiamo che gli spermatozoi si riformano ogni 3 mesi e in questi casi quello che noi a volte suggeriamo è di fare la terapia, se c’è un miglioramento anche temporaneo, gli spermatozoi possono essere congelati, così il paziente smette di fare la terapia e gli spermatozoi congelati che sono migliorati dal punto di vista cromosomico possono essere utilizzati nel tempo. Quindi, non necessariamente c’è da pensare a un’embriodonazione.

Che tipo di terapia?

È una terapia composta da antiinfiammatori e da antiossidanti.

In caso di anomalie cromosomiche ci possono essere soluzioni per evitare ulteriori aborti da uovo chiaro?

Dipende da qual’è la situazione delle cellule maschili. Sì, la risposta quindi è sì. Anche perché molto spesso il problema dell’uovo chiaro è di origine cromosomica partenza maschile.

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Relatore
Luca Gianaroli, MD

Luca Gianaroli, MD

Luca Gianaroli, specialista in Ginecologia e Ostetricia, è cultore della medicina della riproduzione dalla fine degli anni ‘70. E’ attualmente Direttore Scientifico di S.I.S.ME.R. (Società Italiana di Studi di Medicina della Riproduzione) con sede principale a Bologna e Direttore Scientifico di IIRM SA, con sede a Lugano. E’ inoltre Honorary Professor presso la School of Biosciences dell’Università del Kent. Membro attivo di numerose organizzazioni internazionali e nazionali, in cui ha rivestito e riveste ruoli di primaria importanza, è stato Presidente della Società Italiana della Riproduzione e della Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia (ESHRE). Attualmente è membro dell’ESHRE Certification Committee, dell’ESHRE COVID-19 Working group e ricopre inoltre il ruolo di immediate past coordinator dello Steering Committee della Certificazione ESHRE per Centri di PMA (ESHRE ARTCC). Dall’1 gennaio 2021 ha assunto l’incarico di Director of Global Educational Programs della International Federation of Fertility Societies (IFFS). Nel 2014 è stato nominato fellow ad eundem del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists e nello stesso anno ha conseguito l’Abilitazione Scientifica Nazionale come Professore Ordinario di Prima Fascia, che è stata rinnovata nel 2020. Dal 2015 al 2017 è stato Presidente della SIOS.E (Società Italiana Ospedaliera per la Sterilità ed Embriologia). Nel 2017 è stato uno dei fondatori della Fondazione PMA.Italia, di cui attualmente è Vicepresidente. E’ autore di più di 250 pubblicazioni su riviste specialistiche estere con meccanismi di pubblicazione Peer Review (H-index di 76 su Google Scholar alla data del presente CV) ed è editore e coeditore di 9 volumi. Nel corso della sua carriera professionale ha collaborato inoltre in qualità di docente con numerose Università italiane (Università degli Studi di Teramo, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Università degli Studi di Trieste, Università degli Studi di Roma Tor Vergata e Università di Bologna) e straniere (Università di Leuven in Belgio, Monash University in Australia e Università di Ginvera in Svizzera).
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Irina Burlakova

Irina Burlakova

Irina Burlakova sta conducendo webinar per i pazienti italiani. Si è laureata presso l'Università Linguistica Statale di Mosca nel 2010, specializzandosi in Lingue Straniere come interprete e traduttrice. Si è trasferita in Italia, a Milano, dopo aver lavorato per 8 anni come tutor universitario e interprete in conferenze e seminari medici, dove ha ampliato il mercato del turismo medico in termini di flusso di pazienti dalla Russia e dai paesi della CSI. Era responsabile del coordinamento del flusso di pazienti (in entrata e in uscita), oltre a fornire assistenza con la documentazione e i contratti. Il suo focus principale è coordinare i pazienti internazionali e italiani, fornendo la migliore soluzione per ciascun problema e assicurandosi che ognuno di loro riceva tutta l'assistenza necessaria dall'inizio alla fine del trattamento (dopo il trattamento).
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